Humangenetische Grundlagen für Gynäkologen (eBook)

Vorwort???????????????????????????? 5
Inhaltsverzeichnis?????????????????????????????????????????????????? 7
Autorenverzeichnis?????????????????????????????????????????????????? 15
Verzeichnis Abkürzungen???????????????????????????????????????????????????????????? 17
1 Einleitung?????????????????????????????????????? 21
2 Grundlagen?????????????????????????????????????? 23
2.1 Nukleinsäuren???????????????????????????????????????????????? 23
2.1.1 Desoxyribonucleic Acid (DNA)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 23
2.1.2 Ribonucleic Acid (RNA)?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 25
2.1.3 Proteine?????????????????????????????????????????? 26
2.2 Die DNA als Träger der genetischen Information?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 26
2.2.1 Der Fluss der genetischen Information???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 28
2.2.2 Genstruktur???????????????????????????????????????????????? 29
2.2.3 Genregulation???????????????????????????????????????????????????? 31
2.3 Chromosomen???????????????????????????????????????????? 33
2.3.1 Funktionelle Elemente eines Chromosoms?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 34
2.3.2 Zellzyklus?????????????????????????????????????????????? 34
2.3.3 Replikation???????????????????????????????????????????????? 35
2.3.4 Zellteilung???????????????????????????????????????????????? 35
2.4 Meiose?????????????????????????????????? 37
2.4.1 Meiose I – Reduktionsteilung?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 38
2.4.2 Meiose II – Äquationsteilung?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 38
2.4.3 Meiose der Frau???????????????????????????????????????????????????????? 38
2.4.4 Meiose des Mannes???????????????????????????????????????????????????????????? 39
2.4.5 Alterseffekte???????????????????????????????????????????????????? 39
2.5 Mutationen?????????????????????????????????????????? 40
2.5.1 Klassifikation von Mutationen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 41
2.5.2 Besondere Aspekte der Genotyp-Phänotyp-Korrelation?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 46
2.5.3 Ursachen von Mutationen???????????????????????????????????????????????????????????????????????? 47
2.5.4 Mutation oder Polymorphismus?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 47
2.6 Literatur???????????????????????????????????????? 49
3 Genetische Beratung???????????????????????????????????????????????????????? 51
3.1 Allgemeine Aspekte genetischer Beratung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 51
3.2 Gendiagnostikgesetz???????????????????????????????????????????????????????????? 54
3.2.1 Genetische Untersuchungen zur Diagnosesicherung oder prädiktiven Diagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 54
3.2.2 Aufklärung und Einwilligung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 56
3.2.3 Vorgeburtliche genetische Diagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 57
3.2.4 Mitteilung von genetischen Ergebnissen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 58
3.2.5 Aufbewahrung von Befunden???????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 58
3.2.6 Verwendung und Vernichtung genetischer Proben???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 58
3.2.7 Qualitätssicherung?????????????????????????????????????????????????????????????? 58
3.3 Formale Genetik???????????????????????????????????????????????????? 59
3.3.1 Monogene Vererbung?????????????????????????????????????????????????????????????? 59
3.3.2 Nicht-Mendelsche genetische Krankheitsursachen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 66
3.4 Genetische Risikobestimmung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 69
3.4.1 Risikobestimmung bei Mendelschen Erkrankungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 69
3.4.2 Polygen-multifaktorielle Vererbung?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 72
3.5 Literatur???????????????????????????????????????? 72
4 Zytogenetische Pränataldiagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 73
4.1 Einführung?????????????????????????????????????????? 73
4.1.1 Chromosomendarstellung?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 73
4.1.2 Karyogramm und Chromosomenbeurteilung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 73
4.2 Chromosomenstörungen?????????????????????????????????????????????????????????????? 75
4.2.1 Genomaberrationen???????????????????????????????????????????????????????????? 75
4.2.2 Chromosomenaberrationen???????????????????????????????????????????????????????????????????????? 77
4.2.3 Befundmitteilung?????????????????????????????????????????????????????????? 79
4.3 Pränatale Chromosomendiagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 80
4.3.1 Einleitung?????????????????????????????????????????????? 80
4.3.2 Präanalytik???????????????????????????????????????????????? 82
4.3.3 Indikationen?????????????????????????????????????????????????? 85
4.3.4 Untersuchungsmethoden???????????????????????????????????????????????????????????????????? 86
4.3.5 Ergebnisse und Zuverlässigkeit?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 91
4.3.6 Mütterliche Zellkontamination???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 109
4.3.7 Ergebnismitteilung und prognostische Aspekte?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 110
4.3.8 Fazit für die gynäkologische Praxis???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 111
4.4 Literatur???????????????????????????????????????? 112
5 Zytogenetische Postnataldiagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 113
5.1 Einleitung?????????????????????????????????????????? 113
5.2 Präanalytik???????????????????????????????????????????? 114
5.3 Probengewinnung und Versand???????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 114
5.4 Indikationen?????????????????????????????????????????????? 114
5.5 Untersuchungsmethoden???????????????????????????????????????????????????????????????? 115
5.6 Ergebnisse und Zuverlässigkeit?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 118
5.7 Literatur???????????????????????????????????????? 119
6 Molekular-zytogenetische Diagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 121
6.1 Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH)???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 121
6.1.1 Die FISH in der klinischen Zytogenetik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 122
6.1.2 Identifizierung von Aneuploidien?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 125
6.1.3 Die FISH in der Reproduktionsmedizin?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 128
6.1.4 Möglichkeiten und Grenzen der FISH?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 128
6.2 Array-CGH???????????????????????????????????????? 129
6.2.1 Postnatale Array-Diagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 131
6.2.2 Pränatale Array-Diagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 131
6.3 Literatur???????????????????????????????????????? 134
7 Molekulargenetische Diagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 135
7.1 Einführung Molekulargenetik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 135
7.2 Genmutationen???????????????????????????????????????????????? 136
7.2.1 Veränderungen innerhalb der codierenden Sequenz eines Gens?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 136
7.2.2 Veränderungen außerhalb der codierenden Sequenzen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 138
7.2.3 Trinukleotid-Repeat-Expansionen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 139
7.2.4 Nomenklatur von Mutationen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 141
7.2.5 Beurteilung von Mutationen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 143
7.2.6 Diagnostik?????????????????????????????????????????????? 146
7.3 Molekulargenetische Methoden?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 147
7.3.1 Gelelektrophorese???????????????????????????????????????????????????????????? 148
7.3.2 Restriktionsverdau?????????????????????????????????????????????????????????????? 148
7.3.3 Southern Blot???????????????????????????????????????????????????? 149
7.3.4 PCR???????????????????????????????? 150
7.3.5 Real-Time-PCR???????????????????????????????????????????????????? 153
7.3.6 DNA-Sequenzierung nach Sanger???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 154
7.3.7 DNA-Sequenzierung der zweiten und dritten Generation?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 157
7.3.8 Strip-Assays – reverse Hybridisierung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 159
7.3.9 Oligonukleotid-Ligations-Assay (OLA)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 160
7.3.10 MLPA???????????????????????????????????? 161
7.3.11 Mikrosatellitenanalyse und indirekte Gendiagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 162
7.4 Durchführung einer molekulargenetischen Diagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 165
7.4.1 Präanalytik???????????????????????????????????????????????? 165
7.4.2 Untersuchungsverfahren?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 167
7.4.3 Befundinterpretation?????????????????????????????????????????????????????????????????? 167
7.4.4 Welche Informationen enthält ein Befund??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 168
7.4.5 Vorbereitung einer pränatalen molekulargenetischen Diagnostik in der Praxis???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 169
7.5 Literatur???????????????????????????????????????? 173
8 Nicht-invasive pränatale Diagnostik aus mütterlichem Blut???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 175
8.1 Fetale Zellen im mütterlichen Blut?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 175
8.2 Fetale DNA?????????????????????????????????????????? 175
8.3 Qualitative Analysen?????????????????????????????????????????????????????????????? 176
8.4 Quantitative Analysen???????????????????????????????????????????????????????????????? 177
8.5 Wissenswertes für den Praxisalltag?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 181
8.6 Literatur???????????????????????????????????????? 182
9 Polkörperdiagnostik und Präimplantationsdiagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 185
9.1 Rechtliche Situation in Deutschland???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 185
9.2 Diagnostisches Vorgehen???????????????????????????????????????????????????????????????????? 186
9.3 Polkörperdiagnostik (PKD)???????????????????????????????????????????????????????????????????????? 187
9.4 Präimplantationsdiagnostik (PID)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 189
9.5 Methodische Aspekte der PKD und PID???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 190
9.5.1 FISH-Analysen???????????????????????????????????????????????????? 190
9.5.2 Array-CGH-Analysen?????????????????????????????????????????????????????????????? 191
9.6 Molekulargenetik?????????????????????????????????????????????????????? 193
9.7 Fazit für die Praxis?????????????????????????????????????????????????????????????? 195
9.8 Literatur???????????????????????????????????????? 196
10 Zur Genetik von Störungen und Krankheitsbildern des Fetus im Ultraschall???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 197
10.1 Fetale strukturelle Entwicklungsstörungen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 197
10.1.1 Fehlbildungen des Zentralnervensystems (ZNS)???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 199
10.1.2 Herzfehler???????????????????????????????????????????????? 208
10.1.3 Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (LKGS) und Gaumenspalten (GS)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 210
10.1.4 Bauchwand und Gastrointestinaltrakt?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 213
10.1.5 Nieren und Harnwege?????????????????????????????????????????????????????????????????? 218
10.1.6 Skelettentwicklungsstörungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 221
10.1.7 Genitaltrakt???????????????????????????????????????????????????? 230
10.2 Unspezifische Anomalien?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 231
10.2.1 Abnorme Fruchtwassermenge?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 231
10.2.2 Intrauteriner Wachstumsrückstand (IUGR)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 232
10.2.3 „Marker“???????????????????????????????????????????? 233
10.3 Literatur?????????????????????????????????????????? 233
11 Genetisch bedingte Störungen – Chromosomenaberrationen und monogene Erkrankungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 235
11.1 Chromosomenstörungen???????????????????????????????????????????????????????????????? 235
11.1.1 Polyploidien???????????????????????????????????????????????????? 235
11.1.2 Triploidie???????????????????????????????????????????????? 235
11.1.3 Tetraploidie???????????????????????????????????????????????????? 236
11.1.4 Autosomale Aneuploidien?????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 237
11.1.5 Gonosomale Aneuploidien?????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 241
11.1.6 Strukturelle Chromosomenaberrationen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 245
11.1.7 Kryptische strukturelle Chromosomenaberrationen?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 248
11.2 Monogene Erkrankungen?????????????????????????????????????????????????????????????????? 250
11.2.1 Zystische Fibrose (OMIM* 602421)???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 251
11.2.2 Adrenogenitales Syndrom (OMIM #201910)???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 252
11.2.3 Beta-Thalassämie (OMIM #613985 und #603902)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 254
11.2.4 Myotone Dystrophie Typ 1 (OMIM #160900)?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 256
11.2.5 Muskeldystrophie Typ Duchenne (OMIM #310200) und Typ Becker (OMIM #300376)???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 257
11.3 Literatur?????????????????????????????????????????? 260
12 Uniparentale Disomie und genomische Prägung?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 261
12.1 Literatur?????????????????????????????????????????? 268
13 Genetisch bedingte Störungen der Geschlechtsdifferenzierung und Geschlechtsentwicklung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 269
13.1 Normale Geschlechtsentwicklung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 271
13.2 Störungen der Geschlechtsdifferenzierung und -entwicklung?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 274
13.2.1 Familiäre genetische Veränderung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 274
13.2.2 Auffälliges fetales Genitale im Ultraschall?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 276
13.2.3 Geschlechtsdiskrepanz zwischen Ultraschallbefund und genetischem Befund?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 279
13.3 Gene der Gonadendifferenzierung und -entwicklung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 281
13.3.1 SRY?????????????????????????????????? 281
13.3.2 SOX9???????????????????????????????????? 283
13.3.3 SF1/NR5A1?????????????????????????????????????????????? 284
13.3.4 WT1?????????????????????????????????? 284
13.3.5 RSPO1?????????????????????????????????????? 285
13.3.6 WNT4???????????????????????????????????? 285
13.4 Gene des Steroidhormonstoffwechsels?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 285
13.4.1 POR-Gen?????????????????????????????????????????? 286
13.4.2 DHCR7-Gen?????????????????????????????????????????????? 286
13.4.3 Androgeninsensitivität???????????????????????????????????????????????????????????????????????? 286
13.4.4 Androgenrezeptor-Gendefekte?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 286
13.4.5 Androgensynthese-Defekte???????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 287
13.5 Chromosomenaberrationen als Ursache von DSD?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 287
13.5.1 X-Chromosom?????????????????????????????????????????????????? 288
13.5.2 Y-Chromosom?????????????????????????????????????????????????? 288
13.5.3 Chromosom 8?????????????????????????????????????????????????? 289
13.5.4 Chromosom 9?????????????????????????????????????????????????? 290
13.5.5 Chromosom 11???????????????????????????????????????????????????? 290
13.5.6 Chromosom 17???????????????????????????????????????????????????? 290
13.6 Literatur?????????????????????????????????????????? 291
14 Genetisch bedingte Fertilitätsprobleme???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 293
14.1 Infertilität???????????????????????????????????????????????? 293
14.2 Die Infertilität des Mannes?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 293
14.2.1 Chromosomenstörungen???????????????????????????????????????????????????????????????????? 294
14.2.2 Weitere genetische Störungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 295
14.3 Die Infertilität der Frau?????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 297
14.3.1 Chromosomenstörungen???????????????????????????????????????????????????????????????????? 297
14.3.2 Weitere genetische Störungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 298
14.4 Literatur?????????????????????????????????????????? 299
15 Spontane Fehlgeburten?????????????????????????????????????????????????????????????? 301
15.1 Abortursachen und genetische Befunde???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 301
15.2 Chromosomenbefunde aus Abortuntersuchungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 303
15.3 Relevanz von Chromosomenbefunden aus Abortuntersuchungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 304
15.4 Numerische Chromosomenaberration???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 305
15.5 Strukturelle Chromosomenaberration???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 306
15.6 Genetische Untersuchungen von Paaren mit habituellen Aborten???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 308
15.6.1 Chromosomendiagnostik?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 308
15.6.2 Molekulargenetische Diagnostik???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 308
15.7 Relevanz von genetischen Befunden aus Elternuntersuchungen???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 309
15.8 Literatur?????????????????????????????????????????? 310
16 Tumorgenetik???????????????????????????????????????????? 311
16.1 Einführung???????????????????????????????????????????? 311
16.2 Zellzyklus und Zellzykluskontrolle???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 312
16.3 DNA-Reparatur?????????????????????????????????????????????????? 313
16.4 Apoptose???????????????????????????????????????? 315
16.5 Protoonkogene – Onkogene???????????????????????????????????????????????????????????????????????? 316
16.6 Tumorsuppressor-Gene???????????????????????????????????????????????????????????????? 317
16.7 Erblicher Brust- und Eierstockkrebs?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 317
16.7.1 Risikogene???????????????????????????????????????????????? 318
16.7.2 Molekulare Pathologie?????????????????????????????????????????????????????????????????????? 318
16.7.3 Genetische Testung – Einschlusskriterien???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 318
16.7.4 Genetische Diagnostik – Strategie?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 319
16.7.5 Prävention und Früherkennung???????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????? 319
16.8 Literatur?????????????????????????????????????????? 320
Stichwortverzeichnis?????????????????????????????????????????????????????? 321