Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen - Moderne Therapiekonzepte in der Rheumatologie, Dermatologie und Gastroenterologie

1.Einleitung13
1.1.Heutige Stellung des MTX in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis13
1.2.Geschichte der MTX-Behandlung13
1.2.1.Die Anfänge13
1.2.2.Frühe offene Studien bei der rheumatoiden Arthritis (RA)14
1.2.3.Placebo-kontrollierte Kurzzeitstudien15
1.2.4.Vergleichsstudien mit nur noch selten gebrauchten Basistherapeutika16
1.2.4.1.Metaanalyse früher DMARD-Vergleichsstudien18
1.2.5.Bewertung der potentiellen MTX-Toxizität18
1.3.Empfehlungen bzw. Leitlinien zur Therapie der RA19
1.4.Literatur20
2.Pharmakologie von Methotrexat23
2.1.Struktur23
2.2.Resorption und Applikationsform23
2.3.Pharmakokinetik und Metabolisierung24
2.4.Wirkmechanismus26
2.5.Folat-Gabe27
2.6.MTX-Wirkung als Kombinationspartner von Biologika28
2.7.Genetische Marker als Prädiktoren der MTX-Wirkung28
2.8.Literatur29
3.Methotrexat-Monotherapie der rheumatoiden Arthritis31
3.1.Effektivität in Langzeitstudien31
3.1.1.Langzeit-Beobachtungsstudien31
3.1.2.Beeinflussung der Lebenserwartung und Ratinger Langzeitstudie32
3.2.Wirksamkeit im Alter, Steroid-Spareffekt33
3.3.Beeinflussung der funktionellen Kapazität33
3.4.Behandlungsdauer als Indikator der Wirksamkeit34
3.5.Vergleich mit anderen DMARDs34
3.5.1.Vergleich mit Leflunomid34
3.6.MTX-Monotherapie vs. Tripeltherapie35
3.7.Vergleich mit Biologika35
3.7.1.Etanercept35
3.7.2.Adalimumab36
3.7.3.Abatacept37
3.7.4.Tocilizumab38
3.8.Neue Substanzen, Small Molecules38
3.8.1.Tofacitinib38
3.9.Literatur39
4.Methotrexat als Bestandteil von Kombinationstherapien bei rheumatoider
Arthritis41
4.1.Studien zu heute nur noch selten angewendeten MTX-kDMARD-Kombinationen41
4.1.1.Azathioprin und D-Penicillamin/Bucillamin41
4.1.2.Gold42
4.1.3.Cyclosporin A (CSA)42
4.2.Studien zu vielverwendeten MTX-kDMARD-Kombinationen44
4.2.1.Leflunomid (LEF)44
4.2.2.Dreifachkombination MTX + SSZ + HCQ (O’Dell-Schema)45
4.2.3.Kombinationen MTX + SSZ und MTX + HCQ/MTX + CQ46
4.2.4.Studien mit Verwendung des COBRA-Schemas47
4.3.Studien zur Kombination MTX + TNF-Inhibitor48
4.3.1.Infliximab (INX)48
4.3.2.Etanercept (ETC)50
4.3.3.Adalimumab (ADM)52
4.3.4.Certolizumab pegol (CEZ) und Golimumab (GOM)53
4.4.Studien zur Kombination von MTX mit Non-TNF-Biologika54
4.5.Literatur58
5.Beeinflussung der Röntgenprogression durch Methotrexat63
5.1.Röntgenprogression in offenen Langzeitstudien63
5.2.Vergleich der Progression vor und während MTX-Behandlung64
5.3.Vergleich der Progression unter MTX mit der unter anderen Basistherapeutika65
5.3.1.Vergleich mit Azathioprin65
5.3.2.Vergleich mit Auranofin65
5.3.3.Vergleich mit Aurothiomalat66
5.3.4.Vergleich mit Sulfasalazin66
5.3.5.Vergleich mit Leflunomid66
5.3.6.Vergleich mit verschiedenen anderen DMARDs67
5.4.Vergleich MTX/Placebo bezüglich Progressionshemmung67
5.5.Vergleich MTX/Biologika bezüglich Progressionshemmung67
5.6.Literatur70
6.Methotrexat bei Spondylarthritiden, Vaskulitiden und Kollagenosen73
6.1.Spondylarthritiden73
6.1.1.Psoriasisarthritis73
6.2.Arteritiden und Vaskulitiden74
6.2.1.Riesenzellarteriitis74
6.2.2.Vaskulitiden kleiner und mittelgroßer Gefäße74
6.3.Kollagenosen75
6.3.1.Systemischer Lupus erythematodes75
6.3.2.Systemische Sklerose75
6.3.3.Poly- und Dermatomyositis76
6.3.4.MCTD76
6.4.Zusammenfassung77
6.5.Literatur77
7.Methotrexat im Kindes- und Jugendalter79
7.1.Wirksamkeit bei der JIA79
7.2.JIA-assoziierte Uveitis81
7.3.Prädiktoren für ein Therapieansprechen bei der JIA82
7.4.Dosis und Applikationsform von MTX in der Kinderrheumatologie83
7.5.Verträglichkeit von MTX85
7.6.Therapiedauer und -treue86
7.7.Literatur87
8.Methotrexat bei dermatologischen Indikationen89
8.1.Wirkmechanismen von Methotrexat in der Haut89
8.2.Methotrexat in der Therapie der Psoriasis vulgaris89
8.2.1.Methotrexat als Monotherapie bei chronischer Plaque-Psoriasis89
8.2.2.Methotrexat bei anderen Formen der Psoriasis90
8.2.2.1.Psoriasis pustulosa und Nagelpsoriasis90
8.2.3.Methotrexat in Kombination mit anderen Therapeutika91
8.2.3.1.Kombination mit externen Therapeutika91
8.2.3.2.Kombinationen mit systemischen Therapeutika92
8.2.4.Psoriasis-spezifische Sicherheitsaspekte der Anwendung von Methotrexat93
8.3.Methotrexat in der Therapie der zirkumskripten Sklerodermie94
8.4.Methotrexat in der Therapie bullöser Dermatosen94
8.4.1.Bullöses Pemphigoid und verwandte Erkrankungen94
8.4.2.Pemphigus vulgaris95
8.5.Methotrexat in der Therapie der atopischen Dermatitis95
8.6.Literatur96
9.Methotrexat in der Gastroenterologie98
9.1.Einleitung98
9.2.Methotrexat bei Morbus Crohn98
9.3.Methotrexat bei Colitis ulcerosa100
9.4.Nebenwirkungen einer Methotrexat-Therapie bei gastrointestinalen Erkrankungen100
9.5.Risiko-Management beim Einsatz von Methotrexat bei CED101
9.6.Methotrexat bei anderen gastroenterologischen Erkrankungen102
9.7.Zusammenfassung102
9.8.Literatur102
10.Nebenwirkungen von Methotrexat104
10.1.Toxizität von MTX im Vergleich zu anderen Basistherapeutika104
10.2.Prädiktoren der MTX-Toxizität104
10.3.Gastrointestinale Nebenwirkungen105
10.3.1.Hepatotoxizität105
10.4.Pulmonale Toxizität106
10.5.Hämatologische Toxizität107
10.6.Nebenwirkungen an Haut, Schleimhäuten und Subcutis107
10.7.Infektionen108
10.8.Arzneimittelinteraktionen108
10.9.Kanzerogenität108
10.10.Teratogenität und Schwangerschaftsverlauf109
10.11.Nebenwirkungsrate in Abhängigkeit vom Applikationsweg und der Begleitmedikation109
10.12.Zusammenfassung110
10.13.Literatur110
11.Abkürzungsverzeichnis114
Index116