Frage 1

Wie sollte der Befund einer genetischen Diagnostik vermittelt werden?

Der Befund sollte im Rahmen einer humangenetischen Beratung vermittelt werden.

Nach dem neuen GenDG (Gendiagnostikgesetz) ist es sogar zwingend vorgeschrieben, dass vor der Veranlassung einer genetischen Diagnostik eine qualifizierte Aufklärung erfolgt sowie eine qualifizierte Beratung zur Erklärung der Befunde. Diese Richtlinie betrifft nicht nur genetische Analyseverfahren, sondern alle Untersuchungsmethoden, die zur Diagnostik einer genetischen Erkrankung oder Veranlagung führen können.

Frage 2

Wer vermittelt einen genetischen Befund?

Die Vermittlung des Untersuchungsergebnisses einer genetischen Untersuchung ist ausschließlich ärztliche Aufgabe. Sie muss von dem Arzt durchgeführt werden, der auch die Untersuchung veranlasst und den Patienten aufgeklärt hat. Vorgeburtliche oder prädiktive Ergebnisse müssen von einem Humangenetiker (m/w/d) oder entsprechend qualifizierten Arzt (m/w/d) vermittelt werden.

Die Zuständigkeiten sind im GenDG geregelt.

Frage 3

Was versteht man unter einer FISH-Diagnostik und wann wird sie eingesetzt?

Unter FISH versteht man ein hochauflösendes Verfahren (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung), das den zytogenetischen Nachweis chromosomaler Veränderungen (z.B. Mikrodeletionen) erlaubt, die durch die herkömmliche Zytogenetik nicht erfasst werden können.

Durch die rasante Entwicklung neuer technischer Verfahren hat die Bedeutung der FISH-Diagnostik abgenommen.

Frage 4

Was versteht man unter einer Array-CGH und wann setzt man diese Technik ein?

Als Array-CGH (Array-based Comparative Genomic Hybridization) bezeichnet man ein Verfahren, mit dessen Hilfe man Deletionen oder Duplikationen der DNA (Desoxyribonukleinsäure) eines Probanden nachweisen kann. Die Sensitivität ist wesentlich höher als bei einer konventionellen Chromosomenanalyse, sodass auch Mikroaberrationen erkannt werden. Eingesetzt wird die Methode besonders bei der Abklärung mentaler Retardierung und/oder Dysmorphiezeichen.

Bei mentaler Retardierung finden sich in ca. 10–20% der Fälle Mikroaberrationen. Im Einzelfall kann es schwierig sein, eine Aussage bezüglich der klinischen Relevanz zu treffen. Die ergänzende Untersuchung der Eltern kann zur Klärung beitragen und ist empfehlenswert.

Frage 5

Welches sind die modernsten Methoden der Molekulargenetik, um unklare Krankheitsbilder aufzuklären?

Der Begriff „Next Generation Sequencing“ beschreibt die sich rapide weiterentwickelnde Technik, die es erlaubt, z.B. das ganze Genom eines Individuums vollständig zu sequenzieren (Whole Genome Sequencing). Zur Abklärung umschriebener Symptomenkomplexe (z.B. Epilepsie) steht auch Panel-Diagnostik zur Verfügung. Hierbei wird nicht das ganze Genom, sondern eine Vorauswahl relevanter Gene sequenziert.

Der Einsatz dieser diagnostischen Verfahren wird zurzeit noch durch die beträchtlichen Kosten limitiert. Kritisch gesehen werden sollten auch die anfallenden komplexen genetischen Zusatzdaten zu dem untersuchten Individuum, die besondere Anforderungen an Aufklärung und Datenschutz stellen.

Frage 6

Was versteht man unter Exom-Trio-Analyse?

Eine Sequenzanalyse der kodierenden Abschnitte (Exons) des menschlichen Genoms, bei der neben dem Patienten auch die Eltern (Trio) analysiert werden, um genetische Varianten besser beurteilen zu können.

Die für eine genetisch bedingte Erkrankung ursächlichen Mutationen liegen in der überwiegenden Zahl der Fälle auf dem Exom, das jedoch nur ca. 2% des Genoms ausmacht. Eine Exom-Analyse ist entsprechend günstiger im Vergleich zu einer Analyse des Genoms. Die Exom-Analyse wird auch als WES (Whole Exome Sequencing) bezeichnet.

Frage 7

Bei einem Neugeborenen wird eine autosomal-rezessiv vererbte genetische Erkrankung diagnostiziert. Die Eltern wünschen jetzt eine entsprechende Testung eines gesunden älteren Geschwisterkindes auf einen Überträgerstatus (Heterozygotentest). Welche Untersuchung veranlassen Sie?

Ein Heterozygotentest des älteren Geschwisterkindes ist nach den geltenden Richtlinien abzulehnen.

Da sich kein Nutzen für das ältere Geschwisterkind erkennen lässt, gibt es keine Rechtfertigung für einen Heterozygotentest. Das Recht des Kindes auf „Nicht-Wissen“ muss respektiert werden. Es steht dem Kind frei, später bei Erreichen des Erwachsenenalters zur Familienplanung eine humangenetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Eine Mutationsanalyse bei Kindern sollte nur vorgenommen werden, wenn sich eine wichtige medizinische Konsequenz ergibt.

Frage 8

In welchem Abschnitt einer Schwangerschaft kann eine Pränataldiagnostik erfolgen?

• Ein nicht invasiver Pränataltest auf Trisomie 13, 18, 21 kann ab der 10. SSW (Schwangerschaftswoche) erfolgen.

• Molekulargenetische Untersuchungen können an Material, das durch Chorionzottenbiopsie ab der 11. SSW gewonnen wird, durchgeführt werden.

• Zytogenetische Untersuchungen erfolgen meistens an Zellen, die in der 14.–16. SSW durch Amniozentese gewonnen werden.

Eine vorgeburtliche Diagnostik durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese geht mit dem Risiko einer Fehlgeburt einher. Eine Amniozentese hat hierbei jedoch das deutlich niedrigere Risiko.

Frage 9

Was versteht man unter direkter und indirekter genetischer Diagnostik?

Unter direkter genetischer Diagnostik versteht man den direkten Nachweis eines Gendefekts (z.B. Mutation). Eine indirekte genetische Diagnostik benützt Marker, um einen Haplotyp zu definieren, ein defektes Allel zu identifizieren und seine Segregation innerhalb einer Familie zu verfolgen.

Die direkte genetische Diagnostik setzt die Kenntnis einer krankheitsinduzierenden Veränderung voraus, die indirekte genetische Diagnostik lediglich die Kenntnis des krankheitsinduzierenden Gens. Voraussetzung hierfür ist allerdings ein Indexpatient in der Familie, dessen Allele bei Familienmitgliedern nachverfolgt werden. So kann herausgefunden werden, welches Familienmitglied Anlageträger ist, auch wenn die krankheitsinduzierende Mutation nicht bekannt ist.

Frage 10

Welcher Aspekt sollte unverzüglich bei der Diagnosestellung einer genetischen Erkrankung mit der Familie besprochen werden?

Das Wiederholungsrisiko.

Eltern eines Kindes mit einer definierten genetischen Erkrankung sollten über das Wiederholungsrisiko informiert werden, um Gelegenheit zum Überdenken eines weiteren Kinderwunsches zu erhalten. Unabhängig davon ist eine humangenetische Beratung obligat, die die Eltern über Möglichkeiten einer Pränataldiagnostik aufklärt.

Frage 11

Welche Auswirkungen haben kindliche numerische Chromosomenaberrationen in der Regel?

Sie führen in den meisten Fällen zur Fehlgeburt im 1. Trimenon.

Eine vermehrte oder verminderte Zahl von Chromosomen wird als Aneuploidie bezeichnet. Es sind nur 3 autosomale Trisomien mit dem Leben vereinbar (Trisomie 21, Trisomie 18, Trisomie 13). Mosaike können zu sehr variablen klinischen Symptomen führen.

Frage 12

Wie unterscheidet sich die Lebenserwartung von Kindern mit den verschiedenen Trisomie-Formen (21, 18, 13)?

Während Kinder mit Trisomie 21 eine gute Lebenserwartung haben und in der Regel das Erwachsenenalter erreichen, versterben Kinder mit Trisomie 13 und 18 meistens in den ersten Lebenswochen bis -monaten.

Weniger als 10% der Kinder mit Trisomie 13 oder 18 überleben das 1. Lebensjahr. Sie weisen komplexe Fehlbildungen auf.

Frage 13

Welche typischen fazialen Dysmorphien weist ein Patient mit Trisomie 21 auf?

Lateral ansteigende Lidachse, Epikanthus, breiter Nasenrücken, langes Philtrum, hypotone Gesichtsmuskulatur mit geöffnetem Mund.

Die fazialen Auffälligkeiten können gelegentlich diskret sein, sodass nicht immer eine Diagnose gestellt wird. Neben den fazialen Dysmorphiezeichen sollte man auf zusätzliche Zeichen oder Symptome achten. Typisch sind eine Vierfingerfurche der Hände und eine muskuläre Hypotonie. Auch Fehlbildungen der inneren Organe (z.B. AV-Kanal, VSD [Ventrikelseptumdefekt], Duodenalatresie etc.) können wegweisend sein.

Frage 14

Kann man zur Pränataldiagnostik eines Morbus Down oder anderer Trisomien auf invasive Maßnahmen, wie z.B. eine Fruchtwasserpunktion, verzichten?

Es stehen molekulargenetische Tests zur Verfügung, mit deren Hilfe man aus mütterlichem Blut nachweisen kann, dass bei einem Fetus ein Morbus Down oder eine ...