Hämatologie Essentials (eBook)

1 Hämatopoese

Das erste Kapitel dieses Buches befasst sich mit der Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) im Allgemeinen und auch mit den Prozessen, welche die Hämatopoese und die frühen Stadien der Bildung von roten Blutzellen (Erythropoese), Granulozyten und Monozyten (Myelopoese) sowie Thrombozyten (Thrombozytopoese) regulieren.

1.1 Orte der Blutbildung

In den ersten Wochen der Schwangerschaft findet die Blutbildung zunächst im Dottersack statt. Ausgangspunkt für die endgültige Blutbildung („definitive hematopoiesis“) ist jedoch eine Population von Stammzellen, die zuerst in der Region von Aorta, Gonaden und Mesonephros (AGM-Region) zu erkennen ist. Angenommen wird, dass diese gemeinsamen Vorläufer endothelialer und hämatopoetischer Zellen (Hämangioblasten) die Leber, die Milz und das Knochenmark besiedeln. Ab der 6. Woche bis zum 6.–7. Fetalmonat sind Leber und Milz die zentralen blutbildenden Organe. Sie produzieren Blutzellen bis etwa 2 Wochen nach der Geburt (Tab. 1-1, Abb. 7-1b). Die Plazenta ist ebenfalls an der fetalen Blutbildung beteiligt. Ab dem 6.–7. Fetalmonat ist das Knochenmark der wichtigste Ort für die Blutbildung. Normalerweise werden in der Kindheit und im Erwachsenenalter nur im Knochenmark neue Blutzellen produziert. Die sich entwickelnden Zellen befinden sich außerhalb der Knochenmarksinus; reife Zellen werden in die Sinusräume und die Mikrozirkulation des Knochenmarks abgegeben und gelangen so in den allgemeinen Blutkreislauf. Während die Blutbildung im Säuglingsalter im gesamten Knochenmark stattfindet, wird das Knochenmark in den Röhrenknochen während der Kindheit zunehmend durch Fett ersetzt, sodass beim Erwachsenen das blutbildende Mark auf das Achsenskelett und die proximalen Enden von Femur und Humerus begrenzt ist (Tab. 1-1). Sogar in diesen blutbildenden Regionen bestehen etwa 50% des Knochenmarks aus Fett (Abb. 1-1). Das Fettmark kann jedoch blutbildendem Knochenmark erneut weichen, und bei vielen Krankheiten kommt es tatsächlich zu einer erneuten Ausdehnung der Blutbildung auf die Röhrenknochen. Zudem können Leber und Milz ihre fetale Rolle als Blutproduzenten wieder aufnehmen („extramedulläre Hämatopoese“).

Tabelle 1-1: Orte der Blutbildung

Abbildung 1-1: Normale Knochenmarkstanzbiopsie aus dem hinteren Beckenkamm (Hämatoxylin-Eosin-Färbung). Das intertrabekuläre Gewebe setzt sich zu jeweils 50% aus blutbildendem Gewebe und Fettgewebe zusammen.

1.2 Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen

Die Hämatopoese beginnt mit pluripotenten Stammzellen, die sich durch asymmetrische Zellteilung selbst erneuern können, aus denen jedoch auch die einzelnen Zelllinien hervorgehen. Diese hämatopoetische Stammzellen (HSC; Blutstammzellen) sind in der Lage, erneut Knochenmark zu besiedeln, aus dem durch Bestrahlung oder Chemotherapie alle Blutstammzellen beseitigt wurden. HSC sind seltene Zellen; möglicherweise ist nur eine von 20 Mio. kernhaltigen Zellen im Knochenmark eine HSC.

Viele HSC sind nicht aktiv, sie ruhen; bei Mäusen treten sie schätzungsweise etwa alle 20 Wochen in den Zellzyklus ein. Der Phänotyp der HSC ist nicht im Detail bekannt, doch zeigen immunologische Untersuchungen, dass die Zellen CD34 aufweisen (CD34+), nicht aber CD38 (CD38–) und auch keine Marker reifer Zelltypen (Lineage Marker, Lin–), und dass sie wie kleine oder mittelgroße Lymphozyten aussehen (Abb. 23-3). Die Zellen befinden sich in spezialisierten osteoblastischen oder vaskulären „Nischen“.

Die von der Stammzelle ausgehende Zelldifferenzierung läuft über definierte hämatopoetische Vorläuferzellen, die in ihrem Entwicklungspotenzial beschränkt sind (Abb. 1-2). Die Existenz der verschie­denen Vorläuferzellen kann anhand von in vitro durchgeführten Kulturtechniken demonstriert werden. Sehr frühe Vorläuferzellen werden durch Kulturen auf Knochenmarkstroma als sog. Langzeitkulturen initiierende Zellen („long-term culture initiating cells“, LTC-IC) nachgewiesen, wohingegen Vorläuferzellen späterer Stadien im Allgemeinen in halbfesten Medien kultiviert werden. Ein Beispiel für sehr frühe Vorläuferzellen ist die zuerst nachweis­bare gemischt-­myeloische Vorläuferzelle, aus der Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Megakaryozyten (GEMM) hervorgehen und die als CFU-GEMM (CFU = „colony-­forming unit“) bezeichnet wird (Abb. 1-2). Das Knochenmark ist auch der ­primäre Herkunftsort von Lymphozyten, die sich aus einer gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle differenzieren. Milz, Lymphknoten und Thymus sind sekundäre Orte der Lymphozytenproduktion (Kap. 9).

Abbildung 1-2: Pluripotente Stammzelle des Knochenmarks und aus ihr hervorgehende Zelllinien. Verschiedene Vorläuferzellen können aufgrund der Merkmale der Kolonie, die sie bei Kultivierung in einem halbfesten Medium bilden, identifiziert werden. Es ist möglich, dass sich eine erythroide/megakaryozytäre Vorläuferzelle bildet, bevor sich aus der gemischt granulozytären/monozytären/eosinophilen/myeloischen Vorläuferzelle die gemeinsame lymphatische Vorläuferzelle bildet. BFU = „burst-forming unit“; CFU = „colony-forming unit“; E = „erythroid“; Eo = „eosinophil“; GEMM = gemischt granulozytär, erythroid, monozytär und megakaryozytär; GM = granulozytär, monozytär; Meg = megakaryozytär; NK = Natürliche-Killer-Zelle.

Die Blutstammzelle hat die Fähigkeit zur Selbsterneuerung (Abb. 1-3), sodass Anzahl und Art der Zellen (Zellularität) im Knochenmark in einem stabilen, gesunden Zustand konstant bleiben. Das System hat beträchtliche Steigerungsmöglichkeiten, da eine Stammzelle nach 20 Zellteilungen ca. 106 reife Blutzellen produzieren kann (Abb. 1-3). Menschliche HSC können sich etwa 50-mal teilen, wobei die Telomerverkürzung ihre Lebensfähigkeit beeinträchtigt. Unter normalen Bedingungen sind die meisten inaktiv. Mit zunehmendem Alter nehmen sowohl die Anzahl der Stammzellen als auch der relative Anteil von lymphatischen zu myeloischen Vorläuferzellen ab. Zudem kommt es mit zunehmendem Alter gehäuft zur Akkumulation von genetischen Mutationen in den Stammzellen (im Alter von 60 Jahren durchschnittlich 8 Mutationen), die entweder als „Passenger“- oder als „Driver“-Mutationen in Tumoren dieser Stammzellen vorhanden sein können (Kap. 11).

Abbildung 1-3: (a) Knochenmarkzellen zeigen während ihrer Reifung ­einen zunehmenden Differenzierungsgrad und verlieren ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung. (b) Aus einer einzigen Stammzelle gehen nach zahlreichen Zellteilungen (durch vertikale Linien dargestellt) > 106 reife Zellen hervor.

Die Vorläuferzellen können bei Bedarf auf hämatopoetische Wachstumsfaktoren reagieren und die Produktion der einen oder anderen Zelllinie steigern. Die Entwicklung der reifen Zellen (Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten, Megakaryozyten und Lymphozyten) wird in anderen Kapiteln dieses Buches näher behandelt.

1.3 Knochenmarkstroma

Das Knochenmark ist die geeignete Umgebung für das Überleben und die Selbsterneuerung der Blutstammzellen und die Bildung differenzierter Vorläuferzellen. Es setzt sich aus Stromazellen und einem mikrovaskulären Netz zusammen (Abb. 1-4). Zu den Stromazellen zählen mesenchymale Stammzellen, Adipozyten, Fibroblasten, Osteoblasten, Endothelzellen und Makrophagen, die extrazelluläre Moleküle wie Kollagen, Glykoproteine (Fibronektin und Thrombospondin) und Glukosaminoglykane (Hyaluronsäure und Chondroitinderivate) sezernieren, um eine extrazelluläre Matrix zu bilden. Zudem sezernieren Stromazellen verschiedene Wachstumsfaktoren, die für das Überleben der Blutstammzellen notwendig sind.

Abbildung 1-4: Die Hämatopoese findet in einem geeigneten Mikromilieu („Nische“) statt, das durch eine Stromamatrix bereitgestellt wird, auf der die Stammzellen wachsen und sich teilen. Die Nische kann vaskulär (mit Endothel ausgekleidet) oder endostal (mit Osteoblasten ausgekleidet) sein. Dabei gibt es spezifische Erkennungs- und Adhäsionsorte. Extrazelluläre Glykoproteine und andere Verbindungen sind an dieser Bindung beteiligt.

Mesenchymale Stammzellen sind für die Bildung von Stromazellen entscheidend. Gemeinsam mit Osteoblasten oder Endothelzellen bilden sie Nischen und stellen die Wachstumsfaktoren,...