Standardisierung, Dosisfindung und Herddosis bei verschiedenen Therapiemodellen der Radiojodtherapie exemplarisch errechnet an einem Patientenkollektiv von 51 hyperthyreoten Katzen mit Schilddrüsenadenomen

Die Radiojodtherapie gilt als Goldstandard der Behandlung der felinen Hyperthyreose [22, 53, 89, 114]. Die Dosisfindung des hierfür verwendeten Jod-131 ist allerdings nicht standardisiert und die optimale Methode muss noch evaluiert werden. Sowohl veterinärmedizinische als auch humanmedizinische Studien haben gezeigt, dass zum Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage eine individuelle, an den Patienten angepasste Dosisermittlung einer Gabe von Standardaktivitäten vorgezogen werden sollte [4, 6, 14, 15, 17, 77, 156, 178]. Die bisherigen beschriebenen individuellen Ansätze in der Veterinärmedizin sind jedoch vor allem von der Erfahrung des Untersuchers abhängig, wenig standardisiert oder basieren nur auf einzelnen quantitativen szintigraphischen Auswertungsverfahren [4, 5, 114]. Zudem sind in der Veterinärmedizin keine Herddosen als Zielwerte zur optimalen Behandlung mittels Jod-131 bekannt.
Ein Ziel dieser Studie war es daher retrospektiv mögliche Cut-off Werte zur Dosisfindung des eigenen Therapieprotokolls für die quantitativen szintigraphischen Auswertungsverfahren Technetium-Pertechnetat-Thyreoidea Uptake (TcTU) und thyroid-to-salivary ratio (T/S ratio) sowie für den Serumthyroxin-Wert (T4) zu untersuchen.
Ein weiteres Ziel war die retrospektive Errechnung und Auswertung einer hypothetisch erzielten Herddosis (HD) anhand Daten von Katzen mit Hyperthyreose entsprechend des in unserem Hause durchgeführten Therapiekonzeptes (HD 1,2) sowie drei weiterer in der Literatur publizierten Therapiekonzepten (HD 3-5). Zur Berechnung der verschiedenen hypothetischen Herddosen wurde die umgestellte Marinelli-Formel verwendet (Abbildung 9). Bei HD1 und HD2 handelte es sich um das eigene Therapiekonzept, wobei HD1 unter Verwendung einer hypothetischen durchschnittlichen effektiven Halbwertszeit von 2,5 Tagen und HD2 mit der realen individuell ermittelten effektiven Halbwertszeit berechnet wurde. Die Errechnung von HD3 erfolgte nach dem Therapiekonzept von Lucy et al. [5], HD4 erfolgte mithilfe einer Standardaktivität von 148 MBq [8, 16, 66] für alle Katzen und HD5 erfolgte nach dem individuellen Therapiekonzept von Peterson et al. aus 2018 [15]. HD2-5 unterschieden sich ausschließlich in der applizierten Aktivität von Jod-131 entsprechen des jeweiligen Dosierungskonzeptes.
Des Weiteren wurden hypothetisch erzielte Herddosen des eigenen Therapiekonzeptes (HD2) in Abhängigkeit des Jod-131 Dosisbereiches (Einteilung in 5 verschiedene Aktivitätsbereiche) und in Abhängigkeit des Vorhandenseins einer oder mehrerer Knoten untersucht.
Im Rahmen der retrospektiven Arbeit wurden Daten von 51 hyperthyreoten Katzen zur Radiojodtherapie in der Klinik für Kleintiere – Innere Medizin der JLU Gießen des Zeitraumes 2020-2021 hinsichtlich labordiagnostischer (T4-Wert) und szintigraphischer (T/S ratio, TcTU, Anzahl der Knoten, Volumen der Knoten, applizierte Aktivität, effektive Halbwertszeit) Parameter untersucht. Die Messung des T4-Wertes erfolgte bei allen Katzen durch ein Fremdlabor (Biocontrol, Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH, Ingelheim), die Szintigraphie und deren Auswertung sowie die Aktivitätsmessungen zur Ermittlung der effektiven Halbwertszeit erfolgten mithilfe eines LEHR-Kollimators und einer Gammakamera (Diacam® - Scintron® Gammakamera, Medical Imaging Electronics GmbH, Seth) und passendem nuklearmedizinischen Auswertungsprogramm (Scintron® 6+, SN 2020-003 NM Workstation für die Nuklearmedizinische Bildgebung, Medical Imaging Electronics GmbH, Seth).
Cut-off Werte konnten für einen TcTU von 4 % (Grenze niedriger [<148 MBq] und mittlerer/hoher Dosisbereich [>148-200 MBq]) und >20 % (Grenze hoher Dosisbereich [222 MBq]) definiert werden. Für T/S ratio bei 5,5 (Grenze niedriger [<148 MBq] und mittlerer/hoher Dosisbereich [>148-200 MBq]) und >16 (Grenze hoher Dosisbereich [222 MBq]). Für T4-Wert bei 15 µg/dl (Grenze niedriger Dosisbereich [<148 MBq] und mittlerer/hoher Dosisbereich [>148-200 MBq]) und 26 µg/dl (Grenze hoher Dosisbereich [>222 MBq]). Es zeigte sich eine starke Korrelation zwischen TcTU und T4-Wert (rs= 0,80) und zwischen TcTU und T/S ratio (rs=0,85) und eine mittlere Korrelation zwischen T/S ratio und T4-Wert (rs= 0,67).
Es zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der HD der verschiedenen Therapiekonzepte (Friedman-Test: p<0,0001). Dabei unterschieden sich HD1, HD2 und HD4 mit höheren medianen Herddosen hochsignifikant von HD3. Hochsignifikant unterschieden sich zudem HD4 und HD2 von HD5. Signifikant unterschieden sich HD1 und HD5. Die signifikanten Unterschiede waren bei dem Vergleich in Bezug auf die HD/ml Schilddrüsen (SD)-Volumen identisch (p<0,0001). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied der errechneten HD (P=0,60) und HD/ml SD-Volumen (P=0,15) von HD2 in den verschiedenen Aktivitätsbereichen. Es viel jedoch in höheren Dosisbereichen eine niedrigere Herddosis/ml SD-Volumen auf. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied (P=0,084) von HD2 in Abhängigkeit der Anzahl der Schilddrüsenknoten. Es zeigte sich jedoch ein signifikanter Unterschied (P=0,036) der HD/ml SD-Volumen in Abhängigkeit der Anzahl der Knoten. Bei zwei bis drei Knoten war die Herddosis/ml SD-Volumen signifikant niedriger als bei einem soliden Knoten.
Abschließend lässt sich schlussfolgern, dass die ermittelten Cut-off Werte von TcTU, T/S ratio und T4-Wert eine standardisierte, objektive Einteilung der Jod-131 Dosisbereiche ermöglichen und somit die Dosisermittlung des eigenen Therapiekonzeptes, vor allem in den hohen Jod-131 Dosisbereichen vereinfachen. Sie können unmittelbar in den Klinikalltag integriert werden.
Der hochsignifikante Unterschied der erzielten Herddosen zwischen den verschiedenen Therapiekonzepten ist durch eine vergleichsweise niedrige mediane Herddosis von HD3 und HD5 zu erklären und lässt schlussfolgern, dass diese Patientenpopulation im Falle von Therapiekonzept HD3 und HD5 eine insgesamt im Vergleich niedrigere therapeutische Aktivität Jod-131 erhalten hätten. Bei Orientierung der medianen Herddosis an HD5, bei welchem es sich zum aktuellen Zeitpunkt um das aktuellste, individualisierteste und am meisten Patienten-bezogene Therapiekonzept von Peterson et al. aus 2018 handelt und eine hohe Erfolgsrate verspricht, könnte angenommen werden, dass die Zieldosis bei der Katze (etwa 100 Gy) niedriger liegt als die für den Menschen publizierten Empfehlungen (unifokale Autonomie: 300-400 Gy, multifokale od. disseminierte Autonomien: 150 Gy). Die Hypothesen müssen allerdings anhand prospektiver Studien mit reellen Daten verifiziert werden.
Der fehlende signifikante Unterschied bei der Errechnung der hypothetischen Herddosen in den verschiedenen Jod-131 Aktivitätsbereichen des eigenen Therapiekonzeptes (HD2) spricht für eine gute individuelle Auswahl der Aktivität. Der signifikante Unterschied in der HD/ml SD-Volumen bei HD2 in Abhängigkeit der Anzahl der Schilddrüsenknoten kann auf eine vergleichsweise niedrigere hypothetische Herddosis bei Katzen mit zwei oder drei Knoten hinweisen.
Aufgrund der bereits erfolgten Optimierung der Messbedingungen in der nuklearmedizinischen Abteilung unserer Klinik steht einer prospektiven Studie mit reell ermittelten Patientendaten zur Bestimmung der individuellen Herddosis nichts mehr im Wege. Ist die gewünschte Herddosis als Therapieziel für die Katze bekannt, so wäre eine peritherapeutische Dosimetrie mit Option der Nachdosierung mit ähnlichem Ansatz der Studie von Peterson et al. [14, 15] beziehungsweise der Humanmedizin [150] zur Verbesserung des Therapieerfolges möglich. Radioiodine therapy is considered to be the gold standard for treatment of feline hyperthyroidism [22, 53, 89, 114]. However, dose determination for radioiodine is not standardized and the optimal method remains to be evaluated. Both veterinary and human studies have shown that to achieve an euthyroid metabolic state, individualized doses adapted to the patient should be preferred over administration of standard activities [4, 6, 14, 15, 17, 77, 156, 178]. In veterinary medicine, individual approaches described so far aren’t standardized and mainly depend on investigator experience or are based on a single quantitative scintigraphic evaluation procedure [4, 5, 114]. In addition, there are no known target doses for optimal treatment using iodine-131.
Therefore, one aim of this study was to retrospectively investigate possible cut-off values for the quantitative scintigraphic parameters Technetium-Pertechnetat-Thyreoidea Uptake (TcTU) and thyroid-to-salivary ratio (T/S ratio) as well as for the laboratory value serum thyroxine (T4) to optimize dose determination of the therapy protocol used in our clinic.
Another aim was a retrospective calculation and evaluation of hypothetically achieved target doses (HD) based on clinical data from cats with hyperthyroidism according to our therapy concept (HD 1,2) as well as three different therapy concepts published in the literature (HD 3-5). For calculation of different hypothetical target doses, the modified Marinelli formula was used (Figure 9). Here, HD1 and HD2 represent our therapy concept, where HD1 was calculated using a hypothetical average effective half-life of 2.5 days and HD2 was calculated with real individually determined effective half-lives. HD3 was calculated using the therapy concept of Lucy et al. [5], HD4 was calculated using a standard activity [8, 16, 66] of 148 MBq for all cats and HD5 was calculated using the therapy concept of Peterson et al., 2018 [15]. HD2-5 differed exclusively in the applied activity of iodine-131 corresponding to the respective dosing concept.
Furthermore, hypothetically achieved target doses of our therapy concept (HD2) were investigated in terms of iodine-131 dose range (division into 5 different activity ranges) and the presence of one or more nodules.
In this retrospective study, data from 51 hyperthyroid cats receiving radioiodine therapy at the Clinic for Small Animals - Internal Medicine, JLU Giessen in 2020-2021 were examined in regard to laboratory (T4 value) and scintigraphic (T/S ratio, TcTU, number of nodes, volume of nodes, applied activity, effective half-life) parameters.
Measurement of T4 value was performed by an external laboratory (Biocontrol, Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH, Ingelheim, Germany), the scintigraphy and its evaluation as well as the activity measurements to determine effective half-life were performed using a LEHR collimator and a gamma camera (Diacam® - Scintron® gamma camera, Medical Imaging Electronics GmbH, Seth) with a medical nuclear evaluation program (Scintron® 6+, SN 2020-003 NM Workstation for Nuclear Medical Imaging, Medical Imaging Electronics GmbH, Seth) in all cats.
Cut-off values were defined for TcTU at 4 % (Cut-off low [<148 MBq] and intermediate/high dose range [>148-200 MBq]) and >20 % (Cut-off high dose range [222 MBq]). For T/S ratio at 5.5 (Cut-off low [<148 MBq] and intermediate/high dose range [>148-200 MBq]) and >16 (Cut-off high dose range [222 MBq]). For T4 value at 15 µg/dl (Cut-off low dose range [<148 MBq] and intermediate/high dose range [>148-200 MBq]) and 26 µg/dl (Cut-off high dose range [>222 MBq]). There was a strong correlation between TcTU and T4 (rs= 0.80) and between TcTU and T/S ratio (rs=0.85) and an intermediate correlation between T/S ratio and T4 value (rs= 0.67).
The different treatment concepts showed a highly significant difference in the HD (Friedman test: p<0.0001). Thereby, HD1, HD2 and HD4 differed highly significant with higher median target doses from HD3. Furthermore, HD4 and HD2 were highly significantly different from HD5. HD1 and HD5 showed a significant difference. The significant differences were identical for the comparison in terms of HD/ml SD volume (p<0.0001). There was no significant difference in the calculated HD (P=0.60) and HD/ml SD volumes (P=0.15) of HD2 in the different activity ranges. However, there was a lower target dose/ml SD volume in higher dose ranges. There was no significant difference (P=0.084) of HD2 in terms of number of thyroid nodules. However, there was a significant difference (P=0.036) of target dose/ml SD volume depending on number of nodules. In two to three nodules, the target dose/ml SD volume was significantly lower than in one solid nodule.
Finally, it can be concluded that the determined cut-off values for TcTU, T/S ratio and T4 allow a standardized, objective classification of iodine-131 dose ranges and thus simplify dose determination of our own therapy concept, especially in high iodine-131 dose ranges. They can already be integrated into the daily clinical routine.
The difference in achieved target doses of the described therapy concepts can be explained by a comparatively low median target dose of HD3 and HD5. This leads to the conclusion that in case of concept HD3 and HD5, this study population would have received an overall lower therapeutic activity of iodine-131 in comparison to the other concepts. If the median target dose was based on HD5, it could be assumed that the target dose in cats (about 100 Gy) is lower than the published recommendations for humans (unifocal autonomy: 300-400 Gy, multifocal or disseminated autonomies: 150 Gy). HD 5 is based on the most current, individualized, and patient-specific therapy concept by Peterson et al. from 2018 and promises a high success rate. For this reason, it makes sense to use this concept as a guide. However, these hypotheses need to be verified by prospective studies with real data.
The lack of significant differences in calculation of hypothetically achieved target doses in the different iodine-131 activity ranges of HD2 suggests a good individual choice of activity. The significant difference in HD/ml SD volume in HD2 depending on number of thyroid nodules may indicate a comparatively lower hypothetical target dose in cats with two or three nodules.
In our clinic, measurement conditions for optimal dosing have already been optimized, so a prospective study with real patient data to determine individual target doses can be implemented. If optimal therapeutic target doses are known for the cat, peritherapeutic dosimetry with optional re-dosing would be possible similar to the approach of to the study by Peterson et al. [14, 15] or shown in human medicine [150] to improve therapeutic outcome.