1 Ätiologie und Pathologie von Krebserkrankungen

Jarno Marius Schmidt, unter früherer Mitarbeit von Wim Misdorp†, Martin Kessler*

Angaben zur weiterführenden Literatur finden Sie am Ende des ▶ Kapitels.

1.1 Nomenklatur

Die Begriffe „Tumor“ (lat.) und „Neoplasie“ (griech.) werden oft synonym verwendet und stehen allgemein für Gewebszubildungen entzündlicher oder nicht entzündlicher Art. Im engeren Sinne werden damit jedoch mehr oder weniger autonom wachsende Gewebswucherungen verstanden. „Krebs“ ist im engeren Sinne eine Bezeichnung für bösartige (maligne) Neoplasien ▶ [127]. Die meisten Tumoren stellen sich als knotige Zubildungen dar, aber umgekehrt kann nicht jeder „Knoten“ als Tumor im eigentlichen Sinne bezeichnet werden. Auch können einige Tumoren (z. B. hämatopoetische Tumoren) Organe diffus infiltrieren, ohne dass es zu „knotigen“ Veränderungen kommen muss. Daher lässt sich die Diagnose „Tumor“ nur mittels histologischer oder zytologischer Untersuchung einer Gewebeprobe stellen ▶ [160].

1.2 Kanzerogenese

Als Kanzerogenese bezeichnet man die Entstehung neoplastischer Veränderungen. Die zahlreichen dabei ablaufenden Prozesse sind z. T. hochkomplex, und trotz umfangreicher Forschung sind viele der genetischen, molekularbiologischen und immunologischen Faktoren und Mechanismen noch unbekannt. Ohne ein Verständnis der Kanzerogenese wären moderne Tumortherapien, wie z.B. ▶ Immuntherapie, ▶ Tyrosinkinase-Inhibitoren, ▶ metronomische Chemotherapie und viele andere, undenkbar. Ziel dieses Kapitels ist es, dem klinisch orientierten Onkologen ein grundlegendes Verständnis der Biologie von Tumoren zu vermitteln. Naturgemäß ist dies eine starke Abstraktion und nur eine „Momentaufnahme“ des gegenwärtigen Wissensstands. Dem interessierten Leser steht darüber hinaus weitreichende Spezialliteratur zur Verfügung ▶ [52] ▶ [100] ▶ [256] ▶ [281].

1.3 Genetische und epigenetische Grundlagen von Krebserkrankungen

Das Wachstum aller Zellen und Gewebe im Körper unterliegt einer strengen genetischen Kontrolle und wird durch das umgebende Mikromilieu entscheidend beeinflusst. Der Prozess der Entartung normaler Körperzellen zu Tumorzellen ist langwierig und geht mit einer Akkumulation genetischer Veränderungen einher, die es den Krebszellen ermöglichen, autonom oder unter sehr eingeschränkter Kontrolle der inter- und intrazellulären Regulationsmechanismen zu wachsen. Diese genetischen Veränderungen sind typischerweise Veränderungen der DNA-Sequenz, die z. B. durch Mutationen oder chromosomale Translokationen entstanden sind. Allerdings spielen auch Veränderungen in der Gen-Aktivität (sog. epigenetische Veränderungen) bei der Krebsentstehung eine wichtige Rolle.

Eine einzelne Mutation führt i. d. R. nicht zu einer Krebserkrankung. Die meisten in normalen Körperzellen vorkommenden Mutationen werden von einem ausgeklügelten DNA-Reparatursystem behoben oder führen zu einer Elimination (Apoptose) der Zelle. Mutationen in für die DNA-Reparatur relevanten Genen können allerdings zur genomischen Instabilität von Krebszellen und damit zu einer im Vergleich zu normalen Körperzellen deutlich schnelleren Ansammlung weiterer genetischer Veränderungen führen. Mehr als 2% aller Gene im humanen Genom können durch Mutationen potenziell eine Rolle bei der Krebsentstehung spielen. In einer typischen Krebszelle liegen meist mehrere hunderte oder sogar tausende genetische Veränderungen vor. Die meisten dieser Mutationen sind vergleichsweise harmlos (sog. passenger mutations). Eine kleinere Zahl von Mutationen treibt die Krebsentstehung allerdings maßgeblich voran (sog. driver mutations), und man nimmt an, dass i.d.R. mindestens 5–6 solcher genetischen Veränderungen notwendig sind, damit ein Tumor alle klassischen ▶ Charakteristika eines malignen Tumors erwerben kann ▶ [95] ▶ [281].

Mittlerweile sind mehr als 500 Krebsgene bekannt, die in 2 Klassen unterteilt werden: die (Proto-)Onkogene und die Tumorsuppressorgene ▶ [40] ▶ [77] ▶ [100] ▶ [223].

1.3.1 Onkogene

In normalen Körperzellen kontrollieren ganz bestimmte Gene das Wachstum und die Differenzierung von Zellen. Diese Gene werden als Protoonkogene bezeichnet. Die von ihnen kodierten Proteine sind unabdingbar für die physiologischen Prozesse von Zellteilung, Wachstum und Differenzierung. Die Expression („Aktivität“) dieser Protoonkogene wird in der Zelle streng kontrolliert. Durch genetische Veränderungen dieser Protoonkogene können sog. Onkogene entstehen, die nicht mehr der physiologischen Kontrolle unterliegen („Onkogen-Aktivierung“) und durch ihre Produkte Zellen so beeinflussen können, dass sie wie Tumorzellen wachsen. Zu den genetischen Veränderungen, die zu einer „Aktivierung“ oder vermehrten Expression der Onkogene führen können, gehören neben Punktmutationen und der Vervielfältigung von Genen (Genamplifikationen) v. a. auch die Neuverknüpfung von Chromosomenabschnitten (Chromosomentranslokationen; ▶ Abb. 1.1) und Virusinfektionen ▶ [42] ▶ [120] ▶ [280]. Bis heute wurden mehr als 40 verschiedene Onkogene im zellulären Genom und zusätzlich mehr als 10 in Tumorviren charakterisiert ▶ [279] ▶ [280]. Onkogene werden mit einem Namen bezeichnet, der i. d. R. aus 3 Buchstaben besteht und sich von dem Tumor ableitet, in dem sie erstmalig beschrieben wurden. Virale Onkogene werden mit dem Präfix „v-“, zelluläre häufig mit „c-“ gekennzeichnet ▶ [280].

Die Produkte dieser Onkogene sind i. d. R. Proteine und lassen sich ihrer Funktion nach in Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, intrazelluläre Proteinkinasen bzw. Signaltransduktionsmoleküle und nukleäre Proteine (inkl. Transkriptionsfaktoren) einteilen ( ▶ Tab. 1.1 ) ▶ [3] ▶ [120] ▶ [183]. Strukturelle oder Mengenveränderungen dieser Moleküle als Folge der Mutationen können das Tumorwachstum begünstigen. So kann eine Tumorzelle z. B. davon profitieren, dass sie selbst einen Wachstumsfaktor im Überschuss produziert und sich damit selbst (autokrin) stimulieren kann. Mutierte Rezeptoren für Wachstumsfaktoren oder mutierte intrazelluläre Proteinkinasen können Tumorzellen z. B. in Abwesenheit eines Wachstumsfaktors (ligandenunabhängig) stimulieren, wie der Stammzellrezeptor (KIT) bei den ▶ Mastzelltumoren des Hundes. Mutierte Transkriptionsfaktoren schließlich können einen direkten Einfluss auf die Proliferationsrate von Tumorzellen haben ▶ [139] ▶ [280].