Die Wirkung von Mirtazapin auf die canine Magenentleerung

Es wird vermutet, dass eine verzögerte Magenentleerung beim Hund bei verschiedenen Erkrankungen als Begleitsymptom auftreten kann. Dazu gehören unter anderem metabolische und endokrine Erkrankungen oder chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Außerdem kann es als Komplikation bei kritisch-kranken Patienten mit Sepsis, Peritonitis oder Pankreatitis auftreten. Die erste Therapiemaßnahme stellt die Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung dar. Eine unterstützende prokinetische Therapie ist schwierig, da momentan keine verlässlichen Prokinetika für den Einsatz beim Kleintier vorhanden sind.
Das Antidepressivum Mirtazapin, welches in der Kleintiermedizin häufig als Appetitstimulanz eingesetzt wird, wird erfolgreich zur Beschleunigung der Magenentleerung beim Menschen angewendet. In experimentellen Studien zeigt es ebenfalls einen prokinetischen Effekt auf die Magenentleerung des Hundes. Dies wurde jedoch nicht mithilfe nicht-invasiver Testmethoden, die sich auch für den klinischen Einsatz eignen würden, verifiziert. Ziel dieser Studie war es demnach, den Effekt ansteigender Dosen Mirtazapin auf die Magenhalbentleerungszeit (G50%) gesunde Hunde mittels des nicht invasiven 13C-Natriumacetatsatemtests (13C-SABT), der bereits für den Einsatz beim Hund validiert ist, zu untersuchen.
Sechs gesunden Beagle (Alter 3-5 Jahre; 9,7-11,6 kg Körpergewicht) wurden in separaten Studienphasen Mirtazapin oral in ansteigenden Dosen (0,6 mg/kg = Mirtazapin niedrig, 2 mg/kg = Mirtazapin mittel, 20 mg/kg = Mirtazapin hoch) verabreicht. Studienphase 1 bestand aus der oralen Gabe MLo, Placebo und Prucaloprid (1 mg/kg) als Positivkontrolle in einem Überkreuzungs-Design. Versuchsphase 2 und 3 wurden erst durchgeführt, nachdem eine Zwischenanalyse von Phase 1 keine signifikante Beschleunigung der Magenentleerung durch Mirtazapin erbrachte. Diese beinhalteten die serielle Gabe der mittleren und hohen Dosis Mirtazapin mit einem jeweils separaten Placebo-Behandlungsdurchgang. Dieses Vorgehen war so von der Tierversuchsgenehmigung vorgeschrieben.
In jeder Versuchsphase wurde an Tag 4 der jeweiligen Behandlung wurde ein 13C-SABT zur Bestimmung der G50% durchgeführt. Die Tiere waren dafür mindestens 12 h nüchtern. Probenzeitpunkte waren vor (Zeitpunkt 0) sowie 30, 60, 120, 180, 240, 300 und 360 min nach der Aufnahme der Testmahlzeit (halber Tageskalorienbedarf + 150 mg 13C-Natriumacetat).
Magenentleerungswerte wurden anhand des 12CO2/13CO2-Verhältnis mittels nicht-invasiver Infrarotspektroskopie ermittelt. Die G50% wurde mittels nicht-linearer Kurvenanpassung berechnet.
Die mediane G50% für Mirtazapin niedrig betrug 78,3 min (Minimum 48,4 min, Maximum 93,3 min). Die G50% für Mirtazapin mittel lag bei 84,4 min (Minimum 69,2 min, Maximum 109,6 min) und für Mirtazapin hoch bei 106,4 min (Minimum 83,1 min, Maximum 144,2 min).
Für die niedrige (p= 0,75) und mittlere (p= 0,12) Dosis Mirtazapin konnte kein signifikanter Effekt auf die Magenentleerung gezeigt werden. Mirtazapin hoch verlängerte die Magenentleerung mit grenzwertiger Signifikanz (p= 0,046). Prucaloprid erwies sich ungeeignet als Positivkontrolle (kein signifikanter Effekt auf G50% im Vergleich zu Placebo p= 0,75).
Ein prokinetischer Effekt von Mirtazapin konnte mit dem hier gewählten Studienaufbau nicht nachgewiesen werden. Eine retrospektive Poweranalyse ergab einen geringeren als den erwarteten Effekt, so dass die Studie wahrscheinlich keine ausreichende statistische Kraft aufweist. Auch wenn anhand der hier erhobenen Daten eine Empfehlung zum Einsatz von Mirtazapin als Prokinetikum beim Hund nicht ausgesprochen werden kann, ist es nicht auszuschließen, dass in einer größer angelegten Studie, bei der Anwendung anderer Messmethoden sowie beim Einsatz bei Hunden mit nachgewiesener Magenentleerungsstörung nicht doch ein gastrokinetischer Effekt vorliegt. Delayed gastric emptying is suspected to occur in several common conditions in dogs, for example metabolic/ -endocrine disorders or inflammatory bowel disease. It can also be a sequela in critical care patients suffering from sepsis, peritonitis or pancreatitis. Treating the underlying cause is indicated, but additional supportive treatment in the form of prokinetic drugs is scarce, especially as 5-HT4 receptor agonists are not widely available. The antidepressant mirtazapine, routinely used at low dosages for its appetite stimulating properties in small animals, has been reported to accelerate gastric emptying both in people and (at high dosages) in experimental healthy dogs. The effects of mirtazapine on gastric emptying times using a non-invasive test have not been assessed. Hence, assessing the effect of different dosages of this drug on gastric half emptying times (G50%) in healthy dogs using the non-invasive 13C-sodium-acetate breath test (13C-SABT), which has already be validated in dogs, was sought.
Six healthy Beagle dogs (3-5 years, 9.7-11.6 kg body weight) were included. Mirtazapine was used at increasing dosages (0.6 mg/kg=Mirtazapine low, 2 mg/kg=Mirtazapine medium, 20 mg/kg=Mirtazapine high). Initially, Mirtazapine low (MLo), placebo and prucalopride (1 mg/kg as a positive control) were administered orally in a cross-over design. Subsequently, Mirtazapine medium (MMe) and high (MHi) were administered and compared to a second and third placebo treatment. This approach was chosen to enable interim analysis of data, as ethical approval only allowed to progress to a higher mirtazapine dose if no effect was seen with the lower one. On day 4 of each treatment, a test meal consisting of each dog’s half daily calorie requirement and 150 mg 13C-sodium acetate was fed after an overnight fast and a 13C-SABT was performed. Breath samples were obtained with a facial mask before (t=0) and 30, 60, 120, 180, 240, 300, and 360 min after test meal ingestion. 12CO2/13CO2 ratios in the breath were measured by non-dispersive infrared spectroscopy and delta-over baseline (DOB) values plotted against time. G50% was calculated for each treatment based on cumulative non-linear curve fitting of the DOB values. Median G50% values were 78.3 min (range 48.4-93.3) with Mirtazapine low, 84.4 min (69.2-109.6) with Mirtazapine medium and 106.4 min (range 83.1-144.2) with Mirtazapine high. Median G50% values for prucaloprid and for placebo were 61.9 min (43.1-159.0) and 67.1 min (38.1-146.1), respectively.
MLo (p= 0.75) and MMe (p= 0.12) had no effect on G50% compared to placebo. Unexpectedly, the high dose treatment MHi prolonged gastric emptying (p= 0.046). G50% was not significantly different between prucaloprid and placebo (p= 0.75). In conclusion, mirtazapine does not accelerate G50% in healthy dogs. In high dosages, it might prolong gastric emptying, even though with borderline significance.
This summary is modified from Schleifenbaum et al. ECVIM Abstracts ESCG-O-3 from the EVCIM-CA congress 2017.