Parasympathetic Tone Activity (PTA) - Eine neue Möglichkeit der Schmerzüberwachung

Als Veterinäranästhesist ist es eine der fundamentalsten Aufgaben, intraoperative Nozizeption zu erkennen und inadäquate Analgesie zu behandeln (GRUENEWALD und ILIES 2013; MANSOUR et al. 2017; HERNANDEZ-AVALOS et al. 2019). In der Humanmedizin nutzt man neuerdings die Technik des Analgesia Nociception Index (ANI), um die Varianz des Sympathiko- und Parasympathikotonus zu messen und damit Reaktionen auf einen nozizeptiven Stimulation zu bewerten. Der Parasympathetic Tone Activity Monitor ist hierfür das veterinärmedizinische Pendant.
In der vorliegenden prospektiven, randomisierten Studie werden vier Gruppen mit jeweils 11 Tieren verglichen, welche sich durch die Wahl des Anticholinergikums (Atropin oder Glycopyrrolat) und einer prä- oder postoperativen Gabe einer Lokalanästhesie in Form einer Epiduralanästhesie (EDA) mit Morphin und Mepivacain unterschieden. Untersucht werden sowohl PTAi (sekündlich gemessene PTA-Werte) als auch PTAm (gemittelte PTA Werte) und gegen das herkömmliche Schmerzmonitoring verglichen, sowie deren Reaktionen auf bestimmte Medikamente bei ihrer Applikation näher evaluiert. Der PTA-Monitor gibt diese Werte in Form von Zahlen von 0-100 wieder und stellt diese grafisch in Form von Kurvenverläufen dar. Für die statistische Analyse wird der „PTA-Cut-off-Wert“ von 45 festgesetzt, als Mittelwert zwischen den PTA-Werten 50 und 40, da bei Hunden der PTA-Index für eine adäquate Analgesie bei den PTA-Werten von 100-50 liegt. Schmerzen sollen von 50-40 und starke Schmerzen von 40 bis 0 nachvollzogen werden können (MANSOUR et al. 2017).
Die Gaben von 0,02mg/kg Atropin und 0,01mg/kg Glycopyrrolat haben in der vorliegenden Studie zu keinen weiterführenden Problemen in der Kurvenanzeige der PTA-Werte und deren Auswertung wie initial vermutet, geführt. Durch die zweifaktorielle Varianzanalyse kann jedoch signifikant (p= 0,0046, p= 0,045, p= 0,041) gezeigt werden, dass die Wahl des Parasympatholytikums nicht irrelevant ist. Durch die Gabe von Atropin kommt es zu einem vermehrten Abfall der Werte im Kurvenverlauf unter den „PTA-Cut-off-Wert“ von 45 als bei Gabe des Glycopyrrolates.
Bei der intravenösen Injektion von Medikamenten ist insgesamt aufgefallen, dass das Gerät diese Injektionen zum Teil mit einem Werteabfall quittiert. Beispielsweise kann bei der Gabe von Methadon ein starker Abfall der Kurve um bis zu 60 PTA-Werte notiert werden. Diese Reaktion mit erneutem Ansteigen der Kurve kann über die gesamte Darstellung von über drei Minuten verfolgt werden. Auch bei Gabe des Carprofens ist ein Abfall zwischen 25 bis 35 PTA-Werten nachvollziehbar (vergleiche Abbildungen 30-33). Die Reaktion im Kurvenverlauf ist zwischen 60 bis maximal 150 Sekunden sichtbar. In 32 von 44 Fällen (Tabelle 16) fällt die Kurve unter die 45-Punkte-Linie nur bei der Gabe des Methadons. Mit p < 0,0001 ist dieser Abfall als hoch signifikant zu bezeichnen. Ebenso fällt die Kurve bei der Gabe von Carprofen (Tabelle 22) acht Mal unter die 45-Punkte Linie (p = 0,045). Resultierend aus diesen Ergebnissen, sollte man nach intravenöser Gabe von Parasympatholytika, Methadon, Carprofen und Ketamin die angezeigten PTA-Werte bis zu drei bis vier Minuten nach der Gabe nicht interpretieren und erst nach dieser Zeit wieder mit der Interpretation beginnen. Die stärksten Reaktionen und damit ein Abfallen der Kurve, jedoch unabhängig ob unter die 45-Punkte-Linie oder nicht, rufen die Gabe der Parasympatholytika, die Gabe des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen, das Sägen und das Setzen des Pins und Schwenken des Tibiaplateaus hervor (vergleiche Box-Plots Abbildungen 12-17). Bei der Tibial Plateau Leveling Osteotomy (TPLO) kann damit gezeigt werden, dass die Zeit des Setzens des Pins mit darauffolgender Schwenkung des Tibiaplateaus als am empfindlichsten zu werten ist. Ferner bleibt hier jedoch die Frage, ob dies nicht doch nur die potenzierte Wahrnehmung auf den doch vermeintlich potentesten Stimulus, dem Sägen der Tibia, ist. Diese Beobachtung kann sicherlich mit der Korrektur des Tibiaplateau-Winkels und damit der Rotation des Knochenfragments mit erhöhtem Kraftaufwand direkt nach dem Setzen des Pins erklärt werden.
Weiterhin wird, zur Evaluierung der Aussagekraft des PTA-Gerätes, der Frage nachgegangen, ob das PTA-Gerät die gemessene Herzfrequenz richtig auszählen kann. Hierfür wird die angegebene Herzfrequenz mit der am SurgiVet angezeigten Frequenz verglichen. Beim Vergleich fällt auf, dass bei über der Hälfte (24 Hunde) das Gerät zu keinem Zeitpunkt die Bedingung zur Detektierung einer falsch-hohen Messung auslösen konnte. Weitere 9 Tiere werden lediglich 20 Sekunden lang falsch hoch gemessen. Die längste falsch hoch gemessene Zeit konnte mit 223 Sekunden bei einem Tier nachvollzogen werden. Doch ist die Tatsache, dass das Gerät Probleme hat, beispielsweise QRS-Komplexe von P-Wellen zu unterscheiden, eine T-Welle als QRS-Komplex (Beispiel Abbildung 20) interpretiert oder einen QRS-Komplex auch gar nicht auszählt, in der Interpretation der angezeigten PTA-Werte als kritisch zu erachten. In dieser Zeit muss sich die Frage gestellt werden, in wie weit die Daten als zuverlässig zu erachten sind, wenn die Frequenz falsch gezählt wird. Die Interpretation der angezeigten Werte in dieser Zeit und eine davon abgeleiteten (Nicht-)Titration von zusätzlichen Analgetika sollte unterbleiben. Gerade für unerfahrene Anästhesisten darf deswegen auf ein zusätzliches klassisches Monitoring (vor allem des Elektrokardiogramms) am Patienten nicht verzichtet werden, da sie in der Erkennung von hämodynamischen Reaktionen noch nicht genügend versiert und entscheidende Operationssituationen noch nicht genau kennen.
Parallel wird eine Kontrollgruppe mit 12 Tieren über eine Zeit von sechs Minuten gemessen (vergleiche Abbildung 52 und 53). Da an diesen Tieren keinerlei Manipulation stattfindet, sollten Werte bei nicht schmerzhaften Patienten generiert werden, um Vergleichswerte im Bereich „nicht schmerzhaft“ zu erhalten. Ein Erreichen eines relativ konstanten Niveaus bei Tieren ohne nozizeptive Stimuli ist nach den 120 bis 180 Sekunden mit PTA-Werten von 70 bis 90 erfolgt. Demnach kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Komfort-Zone, wie es auch der Hersteller angibt, bei Tieren in Vollnarkose ohne nozizeptive Stimuli zwischen 70 und 90 liegt und das Gerät zwischen zwei bis drei Minuten zum Erreichen dieser Werte benötigen kann.
Von 44 Tieren haben 14 Tiere ein intraoperatives initiales Rescue-Analgetikum in Form von 1mg/kg Ketamin intravenös intra-operationem - bei Feststellung einer hämodynamischen Reaktion durch den Anästhesisten - erhalten. Alle diese Tiere sind in der Gruppe, welche erst post-operationem eine epidurale Anästhesie mit 0,1mg/kg Morphin erhalten haben. Dies kann als signifikanter Unterschied (p = 0,0001, p = 0,0009, p = 0,004, p = 0,001) durch die zweifaktorielle Varianzanalyse (vergleiche Kapitel 4.3.) gewertet werden. Diese Studie unterstützt damit aktuelle Schmerz-Management- und Anästhesie-Guidelines mit signifikanten Ergebnissen hinsichtlich der Aufforderung, Lokalanästhesie, wann immer diese bei chirurgischen Eingriffen möglich ist, zu benutzen (EPSTEIN et al. 2015; GRUBB et al. 2020).
Zur Verbesserung der Qualität der intraoperativen Anästhesie, gerade hinsichtlich der Erkennung von sensiblen, moderaten Nozizeptionen, kann ein PTA-Monitor eine neue Möglichkeit sein. Dabei sollte man jedoch nicht einfach nur den angegebenen PTA-Wert interpretieren, sondern stets in Kombination mit den bewährten Standards wie Herzfrequenz- und Blutdruckerhöhung evaluieren, ob tatsächlich ein nozizeptiver Stimulus oder einfach nur eine Interferenz oder Manipulation am Tier erfolgt. Abschließend bleibt zu sagen, dass sich der Aussage von Aguado et al. (2020) angeschlossen werden kann, dass die PTA immer ein Gleichgewicht zwischen Nozizeption und Antinozizeption widerspiegelt, jedoch nicht das Niveau einer der Komponenten allein. Somit sollte man immer nur dann wenn nozizeptive Stimuli anwesend sind, zur Beurteilung einer Titration von Analgetika zur Wirkung oder Bestätigung einer angemessenen Antinozizeption, den PTA-Monitor hinzuziehen. Bei der Detektion von Stimuli niedriger Intensität ist die PTA sensitiver, als das klassische Monitoring einer hämodynamischen Reaktion durch den Anästhesisten (AGUADO et al. 2020). Weitere Faktoren, die die PTA möglicherweise beeinflussen können, wie die Anästhesietiefe, die Gabe von Medikamenten, die Reaktion auf Vasopressoren, Umwelteinflüsse, Stress vor der Narkose oder Komorbiditäten, sind bei der Benutzung des PTA-Gerätes weiterhin nicht von der Hand zu weisen und müssen beachtet werden. Als Veterinäranästhesist ist es eine der fundamentalsten Aufgaben, intraoperative Nozizeption zu erkennen und inadäquate Analgesie zu behandeln (GRUENEWALD und ILIES 2013; MANSOUR et al. 2017; HERNANDEZ-AVALOS et al. 2019). In der Humanmedizin nutzt man neuerdings die Technik des Analgesia Nociception Index (ANI), um die Varianz des Sympathiko- und Parasympathikotonus zu messen und damit Reaktionen auf einen nozizeptiven Stimulation zu bewerten. Der Parasympathetic Tone Activity Monitor ist hierfür das veterinärmedizinische Pendant.
In der vorliegenden prospektiven, randomisierten Studie werden vier Gruppen mit jeweils 11 Tieren verglichen, welche sich durch die Wahl des Anticholinergikums (Atropin oder Glycopyrrolat) und einer prä- oder postoperativen Gabe einer Lokalanästhesie in Form einer Epiduralanästhesie (EDA) mit Morphin und Mepivacain unterschieden. Untersucht werden sowohl PTAi (sekündlich gemessene PTA-Werte) als auch PTAm (gemittelte PTA Werte) und gegen das herkömmliche Schmerzmonitoring verglichen, sowie deren Reaktionen auf bestimmte Medikamente bei ihrer Applikation näher evaluiert. Der PTA-Monitor gibt diese Werte in Form von Zahlen von 0-100 wieder und stellt diese grafisch in Form von Kurvenverläufen dar. Für die statistische Analyse wird der „PTA-Cut-off-Wert“ von 45 festgesetzt, als Mittelwert zwischen den PTA-Werten 50 und 40, da bei Hunden der PTA-Index für eine adäquate Analgesie bei den PTA-Werten von 100-50 liegt. Schmerzen sollen von 50-40 und starke Schmerzen von 40 bis 0 nachvollzogen werden können (MANSOUR et al. 2017).
Die Gaben von 0,02mg/kg Atropin und 0,01mg/kg Glycopyrrolat haben in der vorliegenden Studie zu keinen weiterführenden Problemen in der Kurvenanzeige der PTA-Werte und deren Auswertung wie initial vermutet, geführt. Durch die zweifaktorielle Varianzanalyse kann jedoch signifikant (p= 0,0046, p= 0,045, p= 0,041) gezeigt werden, dass die Wahl des Parasympatholytikums nicht irrelevant ist. Durch die Gabe von Atropin kommt es zu einem vermehrten Abfall der Werte im Kurvenverlauf unter den „PTA-Cut-off-Wert“ von 45 als bei Gabe des Glycopyrrolates.
Bei der intravenösen Injektion von Medikamenten ist insgesamt aufgefallen, dass das Gerät diese Injektionen zum Teil mit einem Werteabfall quittiert. Beispielsweise kann bei der Gabe von Methadon ein starker Abfall der Kurve um bis zu 60 PTA-Werte notiert werden. Diese Reaktion mit erneutem Ansteigen der Kurve kann über die gesamte Darstellung von über drei Minuten verfolgt werden. Auch bei Gabe des Carprofens ist ein Abfall zwischen 25 bis 35 PTA-Werten nachvollziehbar (vergleiche Abbildungen 30-33). Die Reaktion im Kurvenverlauf ist zwischen 60 bis maximal 150 Sekunden sichtbar. In 32 von 44 Fällen (Tabelle 16) fällt die Kurve unter die 45-Punkte-Linie nur bei der Gabe des Methadons. Mit p < 0,0001 ist dieser Abfall als hoch signifikant zu bezeichnen. Ebenso fällt die Kurve bei der Gabe von Carprofen (Tabelle 22) acht Mal unter die 45-Punkte Linie (p = 0,045). Resultierend aus diesen Ergebnissen, sollte man nach intravenöser Gabe von Parasympatholytika, Methadon, Carprofen und Ketamin die angezeigten PTA-Werte bis zu drei bis vier Minuten nach der Gabe nicht interpretieren und erst nach dieser Zeit wieder mit der Interpretation beginnen. Die stärksten Reaktionen und damit ein Abfallen der Kurve, jedoch unabhängig ob unter die 45-Punkte-Linie oder nicht, rufen die Gabe der Parasympatholytika, die Gabe des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen, das Sägen und das Setzen des Pins und Schwenken des Tibiaplateaus hervor (vergleiche Box-Plots Abbildungen 12-17). Bei der Tibial Plateau Leveling Osteotomy (TPLO) kann damit gezeigt werden, dass die Zeit des Setzens des Pins mit darauffolgender Schwenkung des Tibiaplateaus als am empfindlichsten zu werten ist. Ferner bleibt hier jedoch die Frage, ob dies nicht doch nur die potenzierte Wahrnehmung auf den doch vermeintlich potentesten Stimulus, dem Sägen der Tibia, ist. Diese Beobachtung kann sicherlich mit der Korrektur des Tibiaplateau-Winkels und damit der Rotation des Knochenfragments mit erhöhtem Kraftaufwand direkt nach dem Setzen des Pins erklärt werden.
Weiterhin wird, zur Evaluierung der Aussagekraft des PTA-Gerätes, der Frage nachgegangen, ob das PTA-Gerät die gemessene Herzfrequenz richtig auszählen kann. Hierfür wird die angegebene Herzfrequenz mit der am SurgiVet angezeigten Frequenz verglichen. Beim Vergleich fällt auf, dass bei über der Hälfte (24 Hunde) das Gerät zu keinem Zeitpunkt die Bedingung zur Detektierung einer falsch-hohen Messung auslösen konnte. Weitere 9 Tiere werden lediglich 20 Sekunden lang falsch hoch gemessen. Die längste falsch hoch gemessene Zeit konnte mit 223 Sekunden bei einem Tier nachvollzogen werden. Doch ist die Tatsache, dass das Gerät Probleme hat, beispielsweise QRS-Komplexe von P-Wellen zu unterscheiden, eine T-Welle als QRS-Komplex (Beispiel Abbildung 20) interpretiert oder einen QRS-Komplex auch gar nicht auszählt, in der Interpretation der angezeigten PTA-Werte als kritisch zu erachten. In dieser Zeit muss sich die Frage gestellt werden, in wie weit die Daten als zuverlässig zu erachten sind, wenn die Frequenz falsch gezählt wird. Die Interpretation der angezeigten Werte in dieser Zeit und eine davon abgeleiteten (Nicht-)Titration von zusätzlichen Analgetika sollte unterbleiben. Gerade für unerfahrene Anästhesisten darf deswegen auf ein zusätzliches klassisches Monitoring (vor allem des Elektrokardiogramms) am Patienten nicht verzichtet werden, da sie in der Erkennung von hämodynamischen Reaktionen noch nicht genügend versiert und entscheidende Operationssituationen noch nicht genau kennen.
Parallel wird eine Kontrollgruppe mit 12 Tieren über eine Zeit von sechs Minuten gemessen (vergleiche Abbildung 52 und 53). Da an diesen Tieren keinerlei Manipulation stattfindet, sollten Werte bei nicht schmerzhaften Patienten generiert werden, um Vergleichswerte im Bereich „nicht schmerzhaft“ zu erhalten. Ein Erreichen eines relativ konstanten Niveaus bei Tieren ohne nozizeptive Stimuli ist nach den 120 bis 180 Sekunden mit PTA-Werten von 70 bis 90 erfolgt. Demnach kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Komfort-Zone, wie es auch der Hersteller angibt, bei Tieren in Vollnarkose ohne nozizeptive Stimuli zwischen 70 und 90 liegt und das Gerät zwischen zwei bis drei Minuten zum Erreichen dieser Werte benötigen kann.
Von 44 Tieren haben 14 Tiere ein intraoperatives initiales Rescue-Analgetikum in Form von 1mg/kg Ketamin intravenös intra-operationem - bei Feststellung einer hämodynamischen Reaktion durch den Anästhesisten - erhalten. Alle diese Tiere sind in der Gruppe, welche erst post-operationem eine epidurale Anästhesie mit 0,1mg/kg Morphin erhalten haben. Dies kann als signifikanter Unterschied (p = 0,0001, p = 0,0009, p = 0,004, p = 0,001) durch die zweifaktorielle Varianzanalyse (vergleiche Kapitel 4.3.) gewertet werden. Diese Studie unterstützt damit aktuelle Schmerz-Management- und Anästhesie-Guidelines mit signifikanten Ergebnissen hinsichtlich der Aufforderung, Lokalanästhesie, wann immer diese bei chirurgischen Eingriffen möglich ist, zu benutzen (EPSTEIN et al. 2015; GRUBB et al. 2020).
Zur Verbesserung der Qualität der intraoperativen Anästhesie, gerade hinsichtlich der Erkennung von sensiblen, moderaten Nozizeptionen, kann ein PTA-Monitor eine neue Möglichkeit sein. Dabei sollte man jedoch nicht einfach nur den angegebenen PTA-Wert interpretieren, sondern stets in Kombination mit den bewährten Standards wie Herzfrequenz- und Blutdruckerhöhung evaluieren, ob tatsächlich ein nozizeptiver Stimulus oder einfach nur eine Interferenz oder Manipulation am Tier erfolgt. Abschließend bleibt zu sagen, dass sich der Aussage von Aguado et al. (2020) angeschlossen werden kann, dass die PTA immer ein Gleichgewicht zwischen Nozizeption und Antinozizeption widerspiegelt, jedoch nicht das Niveau einer der Komponenten allein. Somit sollte man immer nur dann wenn nozizeptive Stimuli anwesend sind, zur Beurteilung einer Titration von Analgetika zur Wirkung oder Bestätigung einer angemessenen Antinozizeption, den PTA-Monitor hinzuziehen. Bei der Detektion von Stimuli niedriger Intensität ist die PTA sensitiver, als das klassische Monitoring einer hämodynamischen Reaktion durch den Anästhesisten (AGUADO et al. 2020). Weitere Faktoren, die die PTA möglicherweise beeinflussen können, wie die Anästhesietiefe, die Gabe von Medikamenten, die Reaktion auf Vasopressoren, Umwelteinflüsse, Stress vor der Narkose oder Komorbiditäten, sind bei der Benutzung des PTA-Gerätes weiterhin nicht von der Hand zu weisen und müssen beachtet werden.