Systemische Wechselbeziehungen zwischen dem ischämischen Schlaganfall und dem Herzen im Mausmodell

Systemic interactions between the ischemic brain and the heart

Objectives:
To implement a murine model of reperfused acute ischemic stroke (AIS) to study local cardiac and circulatory adaptations

Background:
Cardiac prognosis in patients with AIS is impaired. Frequent coincidental findings after AIS are systemic inflammation and release of high sensitive Troponin T (hsTnT) with cardiac dysfunction. The nature of cardiac dysfunction and potential therapeutic targets are not known. Standardized models to investigate systemic interferences of the brain-heart-axis and the underlying mechanisms of AIS induced cardiac dysfunction are missing.

Methods:
Ischemic stroke was induced in 109 C57BL/6J mice by transient right-sided middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Cardiac effects were investigated by electrocardiograms, 3D echocardiography, magnetic resonance imaging (MRI), invasive conductance catheter measurements, histology, flow cytometry and determination of plasma hsTnT. Systemic hemodynamics were assessed by conductance catheter measurements. Circulating catecholamines were determined by HPLC and immune-assays. Inflammatory markers were analyzed by flow cytometry.

Results:
Following tMCAO hsTnT levels were elevated 4-fold compared to sham-operated controls. tMCAO caused a systolic left ventricular dysfunction with significantly reduced stroke volume and impaired global longitudinal strain. Concomitantly reduced cardiac output, impaired ventricular pressure development, and lower mean arterial pressure were observed. Paradoxically, we observed a severe bradycardia. This was accompanied by a systemic inflammatory response characterized by granulocytosis, lymphopenia, increased levels of serum-amyloid A, and interleukin-6. Within myocardial tissue, we noted altered expansion of extracellular space as evidenced by MRI relaxometry, and in parallel number of granulocytes, apoptotic cells, and expression of pro-inflammatory cytokines were elevated.

Conclusion:
The brain-heart-axis frequently induces specific patterns of cardiac and circulatory adaption to AIS. Acute myocardial infarction does not contribute to this interaction. But an acute myocardial injury with systolic dysfunction and reduced cardiac output occurs, which is accompanied by altered myocardial tissue characteristics associated with a systemic and local myocardial inflammatory response. Zusammenfassung:
Die vorliegende Arbeit diente der Etablierung eines murinen Schlaganfallmodells und dessen kardiovaskulärer Auswirkungen, welches die humanen Schlaganfallereignisse möglichst imitieren sollte.
Ein akuter ischämischer Schlaganfall und die damit einhergehenden kardiovaskulären Auswirkungen führen häufig zum Tod. Trotz intensiver Forschung bleiben die komplexen Zusammenhänge hier nicht ausreichend verstanden. Eine kardioprotektive, therapeutische Intervention, die ursächliche Kaskaden blockiert, ist weiterhin nicht gegeben. Experimentell konnte jedoch in einer Langzeitstudie schon gezeigt werden, dass die Gabe von Betablockern nach einem akutem ischämischen Schlaganfall (AIS) bei Mäusen eine sekundäre Herzinsuffizienz verhindert.
Mittels transienter Okklusion der mittleren Hirnarterie (tMCAO) wurde bei 109 C57BL/6J Mäusen rechtsseitig ein ischämischer Schlaganfall für 60 Minuten induziert. Im Anschluss erfolgten 24 Stunden später kardiovaskuläre Untersuchungen mittels Elektrokardiogramms, Echokardiographie, Magnetresonanztomographie, Millar-Katheter Messungen, Histologie, Durchflusszytometrie (FACS-Analyse) und die Bestimmung des kardialen hochsensitiven Troponin Ts (hsTnT) im Plasma. Zudem wurden die zirkulierenden Katecholamine mit Hilfe des HPLC- und ELISA-Verfahrens sowie Entzündungszellen mittels FACS-Analyse untersucht.
Das murine Modell konnte erfolgreich etabliert werden. Es konnte gezeigt werden, dass der ischämische Schlaganfall in der akuten Phase zu einem Anstieg des kardialen hsTnT im Blutplasma führte. Weiter konnte eine Bradykardie mit veränderter Herzfrequenzvariabilität sowie einer systolischen und diastolischen Dysfunktion beobachtet werden. Ergebnisse der Magnetresonanztomographie und Histologie wiesen hierbei auf eine myokardiale Schädigung hin. Schlaganfalloperierte Tiere zeigten zudem eine systemische und kardiale Entzündungsreaktion.

Ausblick:
Um den genauen Mechanismus weiter aufzuschlüsseln, sind in näherer Zukunft Untersuchungen mit künstlicher Beeinflussung des vegetativen Nervensystems (Stimulation) sowie der Einsatz von antiinflammatorischen Substanzen geplant, die womöglich zu einer Verbesserung der kardialen Funktion führen könnten.
Eine interessante Fragestellung ist weiterhin inwieweit das Nervensystem eine Rolle bei der Vermittlung eines Signals nach AIS spielt. Hierbei sollte noch einmal näher überprüft werden, welchen Einfluss das vegetative, aber auch das endokrine System haben könnte.
Parallel zu weiteren experimentellen Untersuchungen wurde eine klinische Studie in Kooperation zwischen der Klinik für Neurologie und der Klinik für Kardiologie erstellt, die bei AIS-Patienten eine Bestimmung des hsTnTs sowie eine kardiale MRT-Untersuchung bei einer Erhöhung des hsTnTs >50 ng/L vorsieht.