B7-H1 as a new molecular target for the treatment of pancreatic adenocarcinoma

Charakteristisch für das Pankreasadenokarzinom (PDAC) sind eine schlechte Prognose und geringe Überlebensraten verursacht durch zu späte Diagnose, hohe Metastasierungsraten und geringes Ansprechen auf Chemotherapie oder Bestrahlung. Immuntherapie könnte einen neuen Therapieansatz des PDAC darstellen. Zunächst ist es wichtig, das Immunsystem betroffener Patienten/Mäuse genauer zu analysieren. In dieser Arbeit haben wir die Rolle der B7-H1 Expression auf Zellen des Immunsystems, besonders MDSC, im Zusammenhang mit der Anti-Tumor-Immunität im PDAC in in vitro und in vivo Experimenten an WT und B7-H1 KO gesunden und tumortragenden Mäusen untersucht. Einen höheren Anteil an CD4+ /CD8+ Tem und Tcm gab es in Splenozyten von gesunden und tumortragenden B7-H1 KO im Vergleich zu WT Mäusen. Niedrigere Prozentzahlen von MDSC wurden in Milzen von tumortragenden B7-H1 KO im Vergleich zu WT Mäusen gesehen. Nach 5-FU und IFNα+5-FU Behandlung stieg die Anzahl an MDSC in B7-H1 KO Milzen an. B7-H1 KO Tumoren wiesen signifikant niedrigere Anteile von MDSC und gMDSC auf als WT Tumoren. Die Zahl an iNOS+ gMDSC und mMDSC war signifikant geringer in Tumoren unbehandelter B7-H1 KO als in WT Mäusen. Weiterhin wurde in Splenozyten tumortragender WT Mäuse ein signifikant geringerer B7-H1 MFI Wert von MDSC nach IFNα+5-FU Behandlung bestimmt. In Serumproben von B7-H1 KO tumortragenden Mäusen sind geringere VEGF Konzentrationen festgestellt worden und in Mediumüberständen waren sie höher in der Anwesenheit von MDSC. Die IL-1ß Serumkonzentration waren signifikant niedriger in tumortragenden B7-H1 KO als in WT Mäusen. Zudem wurden signifikant höhere IFNɣ Konzentrationen in Mediumüberständen mit B7-H1 KO Splenozyten gemessen. Anhand unserer Survival-Experimente haben wir sowohl eine signifikant höhere Überlebensrate als auch niedrigere Tumorfrequenzen, Tumorvolumina und Metastasierungsraten in B7-H1 KO Mäusen gesehen im Vergleich zu WT, unabhängig von der Therapie. Zudem wurden in beiden Mausstämmen signifikant niedrigere Tumorvolumina nach 5-FU und IFNα+5-FU Behandlung bestimmt. Zusammenfassend haben wir in dieser Arbeit das Immunsystem von gesunden und PDAC tumortragenden WT und B7-H1 KO Mäusen, mit dem Schwerpunkt auf dem Molekül B7-H1 und MDSC sowie den Einfluss von Chemo- und Immuntherapie, untersucht.