Immunantwort nierentransplantierter Patienten mit erhöhtem Risiko für BKV-Nephropathie - Einfluss von drei immunsuppressiven Regimen

Eine wichtige infektiöse Komplikation nach erfolgreicher Nierentransplantation stellt die BK-Virus-Nephropathie (BKVAN) dar, welche mit hoher Wahrscheinlichkeit zum vorzeitigen Transplantatverlust führt. Es gibt aktuell keine spezifische antivirale Prophylaxe oder Therapie zur Heilung einer BK-Virus-Infektion. Umso wichtiger ist eine mögliche immunologische Risikostratifizierung bereits vor Transplantation, um frühzeitig therapeutisch eingreifen und ein langfristiges Transplantatüberleben gewährleisten zu können.

Smith et al (108) konnten an LCMV (Lymphozytäre Choriomeningitis-Virus)-infizierten Mäusen zeigen, dass es durch eine anhaltende Hochregulation der IL-10 Produktion zu einer zunehmenden N-Glykan Verzweigung auf der Zelloberfläche der CD8⁺ T-Zellen kommt. Diese verhindert eine Zusammenlagerung des T-Zell-Rezeptors mit CD8 und resultiert letztlich in einer verminderten Sensitivität virusspezifischer T-Zellen und einer Etablierung der chronischen Infektion mit viraler Persistenz. Um eine mögliche Rolle von IL-10 und anderen immunologischen Parametern (Th1-Antwort: IL-2 und IFN- Antwort von CD8⁺ T-Zellen; prädiktive Parameter für Transplantat-Outcome: CD4-Helferfunktion, Th2-Antwort (IL-4-und IL-10-Antwort von CD4⁺ T-Zellen; sCD30), Neopterin) bei chronischer BK-Virusinfektion nach Nierentransplantation zu untersuchen, analysierten wir diese Immunfunktionen in einer randomisiert prospektiven Nierentransplantationssstudie unter drei verschiedenen immunsuppressiven Regimen. Weitere Immunfunktionen wurden in einer explorativen Datenanalyse untersucht.

Wir analysierten die intrazelluläre Zytokinantwort, die CD4⁺ T-Helferfunktion sowie die in-vitro T-Zell-abhängige und -unabhängige B-Zell-Antwort vor Transplantation und bis zu 24 Monate nach Transplantation in einer prospektiven Studie an 105 Nierentrans-plantat-Empfängern, die randomisiert wurden in ein immunsuppressives Regime mit CsA/MMF (n=35), Tacr/MMF (n=37) bzw. Tacr/MMF mit frühem Switch zu Tacr/ERL (n=33). Weiterhin bestimmten wir die mononukleären Subpopulationen einschließlich Expression von Zytokinrezeptoren, Adhäsionsmolekülen und kostimulatorischen Liganden. 18 Drop-outs wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Vor Transplantation fanden wir bei Patienten, die im Verlauf eine BK-Virämie entwickelten, eine erhöhte IL-10R Expression (CD4⁺ T-Zellen, P=0,005; CD8⁺ T-Zellen, P=0,004; CD14⁺ Monozyten, P=0,004). Nach Transplantation fanden wir bei Patienten mit Entwicklung einer BK-Virämie eine erhöhte CD4-Helferaktivität (P=0,008, 4 Monate), eine erhöhte IL-10-Antwort von CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen (CD4: P=0,003, 1 Jahr; P=0,038, 2 Jahre; CD8: P=0,013, 1 Jahr).
Das Risiko einer BK-Virämie war am niedrigsten in der Tacr/ERL Gruppe und am höchsten in der Tacr/MMF Gruppe (CsA/MMF: 4/30 (13%); Tacr/MMF: 14/36 (39%); Tacr/ERL: 1/21 (5%); P=0,005). Tacr/ERL Patienten zeigten eine verminderte IL-10-Antwort von CD4⁺ T-Zellen, CD19⁺ B-Zellen und CD14⁺ Monozyten (CD4: P=0,009, 1 Jahr nach Transplantation; CD19: P=0,002, 4 Monate; CD14: P=0,048, 2 Jahre), jedoch eine erhöhte T-Zell-abhängige B-Zell-Antwort (P=0,004, 4 Monate; P=0,019, 1 Jahr) verglichen mit CsA/MMF und Tacr/MMF Patienten. In der multivariaten Analyse (Linear Mixed Models mit Bonferroni Korrektur für multiples Testen) bestätigte sich die verminderte IL-10-Antwort unter einer Immunsuppression mit Tacr/ERL (CD4⁺ T-Zellen (1 Jahr): CsA/MMF vs. Tacr/ERL, P=0,011; Tacr/MMF vs. Tacr/ERL, P<0,0005; CD19⁺ B-Zellen: Tacr/MMF vs. Tacr/ERL, P=0,008; CD14⁺ Monozyten: nicht signifikant) und ebenso eine erhöhte T-Zell-abhängige B-Zell-Antwort unter Tacr/ERL (4 Monate: CsA/MMF vs. Tacr/ERL, P=0,009; Tacr/MMF vs. Tacr/ERL, P=0,009; 1 Jahr: CsA/MMF vs. Tacr/ERL, P=0,036).

Die Entwicklung einer BK-Virämie war nicht assoziiert mit der intrazellulären IL-2, IL-4 und IFN-γ Produktion der CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellen und auch nicht mit der in-vitro B-Zell-Antwort, den Parametern sCD30 und Neopterin.

Das Luminex-basierte Screening auf HLA-Antikörperbildung ergab trotz der signifikanten Unterschiede in der IL-10-Antwort und der in-vitro B-Zell-Antwort keine signifikanten Unterschiede bez. der Bildung von HLA Klasse I und II sowie MICA Antikörperbildung zwischen den immunsuppressiven Regimen (P≥0,510).

Unsere Daten weisen darauf hin, dass IL-10 eine zentrale Rolle bei chronischer BK-Virusinfektion nach Nierentransplantation spielt. Eine immunsuppressive Behandlung mit Tacr/ERL führt zu einer signifikanten Downregulation der IL-10-Antwort und beeinflusst damit offenbar einen zentralen Pathomechanismus bei chronischer BK-Virusinfektion, so dass eine signifikant verminderte BK-Virämie Inzidenz resultiert. Bei Patienten mit einem erhöhten immunologischen Risiko für die Entwicklung einer BK-Virämie könnte somit die Wahl eines mTOR-Inhibitor-basierten Immunsuppressionsregimes die Entwicklung einer BK-Virämie und das damit einhergehende Risiko eines Transplantatverlustes vermeiden.