Das Multiple Myelom - Diagnose und Therapie

1.Terminologie und Historie13
1.1.Terminologie13
1.2.Historie15
1.3.Literatur16
2.Epidemiologie und Ätiologie18
2.1.Epidemiologie18
2.2.Ätiologie18
2.3.Literatur20
3.Pathogenese22
3.1.Mechanismen der malignen Transformation22
3.2.Stammzell- und B-Zell-Kompartiment des Multiplen Myeloms22
3.3.Genetische Veränderungen und Immortalisierung25
3.4.Zytokine und Knochenmarkstroma28
3.5.Knochendestruktionen29
3.6.Angiogeneseinduktion30
3.7.Gegenwärtiges pathogenetisches Modell30
3.8.Literatur31
4.Klinische Manifestationen35
4.1.Symptome und deren Häufigkeit35
4.2.Knochenschmerzen und pathologische Frakturen35
4.3.Anämiesymptome36
4.4.Infektionen36
4.5.Neurologische Symptome36
4.6.Blutungszeichen38
4.7.Symptome der Niereninsuffizienz38
4.8.Amyloidosesymptome38
4.9.Seltene Manifestationen39
4.10.Literatur39
5.Diagnostik, Diagnosesicherung und Differentialdiagnostik41
5.1.Diagnostik41
5.1.1.Allgemeines41
5.1.2.Klinische Symptome41
5.1.3.Laborchemische Untersuchungen43
5.1.3.1.Eiweißdiagnostik und Serumviskosität43
5.1.3.2.Blutbild46
5.1.3.3.Kalzium und Nierenfunktion47
5.1.3.4.Beta-2-Mikroglobulin, Laktatdehydrogenase, C-reaktives Protein47
5.1.4.Knochenmarkdiagnostik47
5.1.4.1.Allgemeines47
5.1.4.2.Quantität der Plasmazellen48
5.1.4.3.Qualitative Anomalien der Plasmazellen48
5.1.4.4.Histotopographie der Plasmazellen49
5.1.4.5.Veränderungen der physiologischen Hämatopoese und des Knochenmarkstromas49
5.1.4.6.Veränderungen der Struktur des Knochens49
5.1.5.Bildgebende Diagnostik49
5.1.5.1.Allgemeines49
5.1.5.2.Projektionsradiographie50
5.1.5.3.Computertomographie50
5.1.5.4.Magnetresonanztomographie50
5.1.5.5.Positronen-Emissions-Computertomographie (PET/CT)51
5.1.5.6.Knochendichtemessung52
5.1.5.7.Skelett-Szintigraphie52
5.1.6.Immunphänotypische Untersuchungen52
5.1.7.Molekularbiologische Untersuchungen52
5.1.8.Zytogenetische Untersuchungen54
5.1.9.Bestimmung der Messbaren Resterkrankung54
5.1.10.Schlussfolgerungen für die Praxis54
5.2.Diagnosesicherung55
5.3.Differentialdiagnose56
5.3.1.Monoklonale Gammopathie Unbekannter Signifikanz56
5.3.2.Smouldering Myeloma56
5.4.Literatur58
6.Stadieneinteilung und Prognosefaktoren61
6.1.Stadieneinteilungen und Klassifikationen61
6.1.1.Stadieneinteilung nach Durie und Salmon61
6.1.2.Stadieneinteilung der International Myeloma Working Group62
6.1.3.International Staging System und Revised International Staging System62
6.1.4.Durie/Salmon-PLUS-Klassifikation63
6.2.Prognosefaktoren64
6.2.1.Eigenschaften des malignen Myelomklons64
6.2.1.1.Plasmazell-Morphologie und Wachstumsmuster64
6.2.1.2.Plasmazell-Labelling-Index und Thymidinkinase64
6.2.1.3.Zytogenetik65
6.2.1.4.Mutationsstatus der Myelomzellen66
6.2.1.5.Genexpressionsanalysen der Myelomzellen67
6.2.1.6.Multi-Drug-Resistance 1-Expression67
6.2.1.7.Interleukin-6 und C-reaktives Protein67
6.2.1.8.Laktatdehydrogenase67
6.2.1.9.Plasmazellimmunphänotyp67
6.2.1.10.Ortsständigkeit der Plasmazellen68
6.2.1.11.Immunglobulin-Subtyp68
6.2.2.Charakteristika der Tumormasse68
6.2.2.1.Immunglobulinkonzentration und Leichtkettenausscheidung68
6.2.2.2.Bestimmung der freien Leichtketten im Serum69
6.2.2.3.Knochenmarkinsuffizienz69
6.2.2.4.Knochendestruktion69
6.2.2.5.Beta-2-Mikroglobulin70
6.2.3.Patientenspezifische Faktoren71
6.2.3.1.Performance-Status und Alter71
6.2.3.2.Albumin71
6.2.3.3.Nierenfunktion72
6.2.3.4.Einzelnukleotid-Polymorphismen72
6.3.Schlussfolgerungen für die Praxis72
6.4.Literatur72
7.Responsekriterien und Verlaufsuntersuchungen77
7.1.Responsekriterien77
7.1.1.Allgemeines77
7.1.2.IMWG-Kriterien77
7.2.Verlaufsuntersuchungen79
7.3.Literatur80
8.Therapieindikation und Behandlungsoptionen82
8.1.Indikationen zum Therapiebeginn82
8.2.Therapieziele und Behandlungsoptionen82
8.3.Literatur85
9.Medikamentöse Primärtherapie87
9.1.Basis und Auswahl der Therapie87
9.2.Thalidomid-basierte Therapien87
9.3.Bortezomib-basierte Therapien89
9.4.Lenalidomid-basierte Therapien91
9.5.Monoklonale Antikörper93
9.6.Zytostatika96
9.7.Glukokortikoide97
9.8.Kontinuierliche und Erhaltungstherapien98
9.9.Literatur99
10.Hochdosistherapie und Transplantation autologer hämatopoetischer
Stammzellen103
10.1.Basis der Hochdosis-Melphalan-Therapie103
10.2.Induktionstherapie105
10.3.Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen106
10.3.1.Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen mit Chemotherapie plus G-CSF106
10.3.2.Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen mit G-CSF107
10.3.3.Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen mit G-CSF plus Plerixafor107
10.4.Hochdosistherapie107
10.5.Konsolidierungstherapie109
10.7.Erhaltungstherapie110
10.9.Literatur112
11.Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen116
11.1.Grundlagen der Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen116
11.2.Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen nach myeloablativer
Konditionierung117
11.3.Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen nach reduzierter
Konditionierung117
11.4.Syngene Transplantation120
11.5.Literatur120
12.Rezidivtherapie122
12.1.Behandlungsindikation und Therapieziele122
12.2.Substanzen und Therapieregime125
12.2.1.Immunmodulierende Substanzen125
12.2.1.1.Thalidomid125
12.2.1.2.Lenalidomid125
12.2.1.3.Pomalidomid126
12.2.2.Proteasom-Inhibition126
12.2.2.1.Bortezomib126
12.2.2.2.Carfilzomib127
12.2.2.3.Ixazomib127
12.2.3.Histon-Deacetylase-Inhibition127
12.2.3.1.Panobinostat127
12.2.4.Antikörper128
12.2.4.1.Daratumumab128
12.2.4.2.Isatuximab129
12.2.4.3.Elotuzumab129
12.2.5.Chemotherapeutika und Glukokortikoide129
12.2.6.Autologe und allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen130
12.2.7.Selinexor130
12.2.8.Venetoclax131
12.2.9.Melphalanflufenamid131
12.3.Empfehlungen für die Behandlungsentscheidung131
12.3.1.Berücksichtigung der Vortherapie131
12.3.2.Rezidiv mit Nierenfunktionsverschlechterung131
12.3.3.Erhöhtes Thromboembolie-Risiko132
12.3.4.Rezidiv mit Polyneuropathie132
12.3.5.Rezidivtherapie und Zytogenetik132
12.3.6.Rezidiv nach autologer oder allogener Transplantation hämatopoetischer Stammzellen132
12.3.7.Rezidiv mit extramedullärer Manifestation oder Plasmazellleukämie132
12.4.Literatur133
13.Strahlentherapie136
13.1.Indikationen beim Multiplen Myelom136
13.2.Literatur137
14.Komplikationen und deren Management sowie supportive Therapie139
14.1.Niereninsuffizienz139
14.2.Bakterielle Infektionen139
14.3.Virale Infektionen140
14.4.Hyperkalzämie, Knochendestruktion und andere Komplikationen140
14.4.1.Pathogenese der Skelettkomplikationen140
14.4.2.Hyperkalzämie141
14.4.3.Bisphosphonate141
14.4.4.Neue Wirkstoffe145
14.5.Hämatopoetische Insuffizienz145
14.6.Hyperviskositätssyndrom146
14.7.AL-Amyloidose146
14.7.1.Hochdosis-Chemotherapie147
14.7.2.Normal-dosierte Chemotherapie147
14.7.3.Neue Substanzen147
14.7.4.Supportive (unterstützende) Therapie147
14.7.5.Organ-Transplantationen147
14.7.6.Medikamente zum Abbau des Amyloids147
14.8.Neurologische und orthopädische Komplikationen147
14.9.Schmerztherapie und psychoonkologischer Support149
14.10.Literatur150
15.Neue Immuntherapien153
15.1.Konjungierte Antikörper154
15.2.CAR- und TCR-transgene T-Zellen155
15.3.Bispezifische Antikörper158
15.4.Literatur159
16.Neue Entwicklungen, klinische Studien und Patientensupport161
16.1.Neue Entwicklungen161
16.2.Langzeitüberleben versus Heilung161
16.3.Klinische Studien162
16.4.Patientensupport163
16.5.Literatur164
Index165