2 Infektionen

Infektionen stellen noch immer eine zentrale Herausforderung dar. Es zeigt sich, dass Erreger bei der Entstehung von immer mehr Krankheiten eine immer größere Rolle spielen. Immer öfter zeigen auch Infektionen ursächliche Zusammenhänge in der Entstehung von gewissen Krebserkrankungen (z.B. Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs, Lymphdrüsenkrebs, Leberkrebs), dem Magengeschwür und von entzündlichen Gelenkerkrankungen (z.B. Lyme-Arthritis). Es sind Krankheitsprozesse, bei denen die pathologischen Erscheinungen direkt oder indirekt auf die Einwirkung des Erregers oder seiner Toxine zurückzuführen sind. Die Gründe, warum eine Infektion zur Erkrankung führt, können folgende sein:

• direkte Schädigung von Organen oder des Organismus durch den Erreger selbst und seine Vermehrung und

• die Bildung von Toxinen, Pyrogenen oder Fermenten innerhalb des Stoffwechsels des Erregers.

Für die Pathogenese zahlreicher Infektionskrankheiten und deren Folgen besitzen Toxine und Pyrogene eine besondere Bedeutung.

Krankheitserreger oder Pathogene sind Organismen oder Stoffe, die in anderen Organismen gesundheitsschädigende Abläufe verursachen können. Krankheitserreger können sein:

• Algen

• Parasiten

• Bakterien

• Prionen

• Pilze

• Viren

• Viroide

2.1 Mikroorganismen

Die schädliche Wirkung von Mikroorganismen kann auf 3 Mechanismen beruhen:

• Sie schädigen das Gewebe durch Phagozytose.

• Sie sondern aktiv Stoffe ab (Ektotoxine), die den Körper schädigen, oder sie enthalten solche; diese werden freigesetzt, wenn der Erreger abstirbt (Endotoxine).

• Sie verursachen eine sehr heftige immunologische Reaktion, vor allem hohes Fieber, das tödlich enden kann (s. Jarisch-Herxheimer-Reaktion, Adolf Jarisch senior [1850–1902] und Karl Herxheimer [1861–1942]).

2.2 Chemische Zusammensetzung und Wirkungsweise von Toxinen

Pflanzen-, Pilz- und Tiergifte sind dem Menschen schon seit vielen Jahrhunderten bekannt. Das erste Bakterientoxin, das Diphtherietoxin, wurde 1888 von Emile Roux (1853–1933) und Alexandre Yersin (1863–1943) entdeckt und isoliert. Unter Toxinen versteht man meist antigen wirkende, spezifische Giftstoffe, die im Tier- und Pflanzenreich gefunden oder von Bakterien, Pilzen, Protozoen oder Viren erzeugt werden. Ihre genaue chemische Zusammensetzung ist oft noch unklar. Sie besitzen häufig einen Eiweißcharakter.

2.2.1 Ekto- oder Exotoxine

Ekto- oder Exotoxine sind Ausscheidungsgifte, die permanent von lebenden Bakterien in das sie umgebende Milieu abgesondert werden. Es sind thermolabile, eiweißartige Verbindungen, wie z.B. Diphtherie-, Tetanus-, Botulismus- und Gasbrandtoxine. Sie stellen sehr starke ▶ Antigene dar. Dabei wirken sie auf den gesamten Organismus, indem sie sich direkt mit den Zellrezeptoren verbinden. Sie zeigen eine gewisse Affinität zu bestimmten Organen und wirken dabei z.B. neurotoxisch. Sie wirken immunogen, hinterlassen dabei jedoch keine lang anhaltende Immunität im Organismus ( ▶ Abb. 2.1). Ferner bilden auch Staphylokokken und Streptokokken ebenso wie Ruhr- und Typhus-, aber auch Kolibakterien Ektotoxine.

2.2.1.1 Membranschädigende Ektotoxine

Einige membranschädigende Ektotoxine haben katalytische Eigenschaften, wie z.B. das Alphatoxin von Clostridium perfringens, andere hingegen nicht, wie z.B. Alphatoxin von Staphyloccocus aureus. Das Alphatoxin von Clostridium perfringens ist eine Lipase, die die Zellmembran destabilisiert, indem sie die dortigen Phospholipide zerschneidet. Das Alphatoxin von Staphylococcus aureus hingegen bildet ein Polymer auf der Oberfläche der Zielzelle, das die Membran der Zelle perforiert. Die Membran von Makrophagen und Leukozyten wird durch das von Staphylokokken, insbesondere Staphylococcus aureus, gebildete Leukozidin (Ektotoxin) geschädigt.

2.2.1.2 AB-Toxine

Sie bestehen im einfachsten Fall aus einem A-Teil, der die katalytische Aktivität hat, und einem B-Teil, der die spezifische Bindung an die Zielzelle vermittelt. Es gibt jedoch zahlreiche AB-Toxine, die mehrere B-Untereinheiten besitzen (z.B. Diphtherietoxin, Choleratoxin, Pertussistoxin).

Die Aufnahme der Toxine in die Zelle geschieht durch rezeptorvermittelte Endozytose (RME). Dabei bindet der B-Teil an einen spezifischen Rezeptor auf der Zielzelle, worauf das Toxin durch Endozytose aufgenommen wird und dabei in ein Endosom gelangt, das üblicherweise während seiner Reifung angesäuert wird. Diese Ansäuerung löst dann die Ausschleusung des A-Teiles ins Zytoplasma aus. Damit kann der A-Teil nun seine Wirkung entfalten.

Beispiele für AB-Toxine: Tetanus und Botulismus

Ausgelöst werden diese beiden Krankheiten durch Neurotoxine, die von Clostridium tetani bzw. Clostridium botulinum erzeugt werden. Die Neurotoxine gehören zu den AB-Toxinen und erzeugen ihre Wirkung an Neuronen. Beide Toxine sind Endopeptidasen und zerstören dadurch Proteine, die für die Verschmelzung von synaptischen Vesikeln mit der Membran der Neuronen wichtig sind. Damit können die Neurotransmitter nicht mehr in den synaptischen Spalt abgegeben werden und es kommt zum charakteristischen Krankheitsbild.

Interaktion von AB-Toxinen mit G-Proteinen

Eine andere Klasse von AB-Toxinen wirkt auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Nachdem das Toxin über RME aufgenommen wurde, katalysiert der A-Teil die Übertragung eines ADP-Ribosylrests von NAD auf das G-Protein, wodurch Letzteres inaktiviert wird. Die Inaktivierung von G-Proteinen kann gravierende Folgen für die Zelle haben, je nachdem welches G-Protein ADP-ribosyliert wird.

Beispiele sind das Choleratoxin und das Pertussistoxin, die den cAMP-Spiegel der Zelle erhöhen. Dies geschieht im Fall von Cholera an den Darmzellen, was eine schwere Durchfallerkrankung zur Folge hat. Das Pertussistoxin (aus Bordetella pertussis) wirkt auf die Epithelzellen der Lunge und wahrscheinlich auf Neuronen, was dann zu den für Keuchhusten typischen Symptomen führt.

Zusätzlich wirkt das Toxin auch auf die Makrophagen und behindert dadurch die Immunantwort. Im Falle des Diphtherietoxins (aus Corynebacterium diphtheriae) wird der Elongationsfaktor 2 (EF2) durch Übertragung eines ADP-Ribosylrestes auf Diphtamid (ein modifizierter Histidin-Rest) inaktiviert. EF2 ist aber für die Proteinsynthese und damit für das Leben der Zelle unbedingt nötig.

2.2.1.3 Superantigen(toxine)

Superantigen(toxine) (SAG) umfassen einen Komplex von Toxinen, deren Verhalten weit entfernt von dem Verhalten konventioneller Antigene liegt. Dennoch haben sie antigene Eigenschaften. SAG bewirken eine Dysregulation des Immunsystems. Sie sind die potentesten Aktivatoren von menschlichen T-Lymphozyten und stehen im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Krankheiten, die sich auf die T-Zelltoxizität und den unkontrollierten Zytokinausstoß zurückführen lassen. Sie führen zu einer Aktivierung bzw. Stimulation des Immunsystems ( ▶ Abb. 2.2).