Die Rolle des Proteins Fibin in der kardialen Hypertrophie

Die kardiale Hypertrophie ist die Anpassung des Herzens an eine hämodynamische Druck- oder Volumenbelastung und ist assoziiert mit einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für den plötzlichen Herztod und die Herzinsuffizienz.
Ziel dieser Arbeit war es, eine kardioprotektive Wirkung von Fibin (Fin bud initiationsfactor) in vivo zu untersuchen.
In Vorarbeiten konnte im Herzgewebe von männlichen C57BL/6N-Mäusen, in denen eine kardiale Hypertrophie induziert worden war, eine Regulation des Fibin-Gens beobachtet werden. In den in vitro Experimenten an isolierten neonatalen Rattenkardiomyozyten zeigte eine adenoviral erzeugte Fibin-Überexpression einen protektiven Effekt gegen eine mit Phenylephrin in den Zellen induzierte kardiale Hypertrophie, sodass in dieser Arbeit die Hypothese einer protektiven Wirkung von Fibin in verschiedenen Hypertrophie-Mausmodellen in vivo überprüft wurde.
Es wurden drei transgene Mauslinien generiert, welche das Fibin-Protein spezifisch im Herzen (niedrig, mittel und hoch) überexprimieren. Mit einem Alter von 8 Wochen wurden die Tiere basal echokardiographisch charakterisiert. In diesem Alter war kein belasteter Phänotyp feststellbar, trotz Hochregulation von Hypertrophie-Markern. In den Hypertrophie-Modellen (TAC, Kreuzung mit Calcineurin transgenen Mäusen) konnte jedoch keine funktionale Verbesserung und sogar eine geringere Pumpleistung des Herzens festgestellt werden. Darüber hinaus wurde in 6 Monate alten Fibin-TG-Tieren eine gestörte Herzfunktion beobachtet, die zudem durchschnittlich nach dem 8ten Lebensmonat verstarben.
In den Fibin-TG-Tieren wurden in vitro und auch in vivo intrazelluläre Ablagerungen im Herzgewebe beobachtet, welche sich nach weiteren Untersuchungen als Fibin haltige Protein-Aggregate herausstellten. Weitere Untersuchungen des Herzgewebes deuteten auf einen im ER lokalisierten „Stress“ in den Zellen hin. Dieser Stress kann anschließend zum Tod der Zellen führen. Eine zusätzliche Belastung durch TAC bzw. CnA-Kreuzung der Tiere förderte vermutlich neben den Protein-Aggregaten auch der durch diese ausgelösten ER-Stress in den Kardiomyozyten was sich in einer ausgeprägten Kardiomyopathie der Tiere äußerte.
Daher konnte eine kardioprotektive Wirkung von Fibin in vivo in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Cardiac hypertrophy is the adaptation of the heart to a hemodynamic pressure or volume load and is associated with a lot of cardiovascular diseases. It is considered to be an independent risk factor for sudden cardiac death and heart failure. The aim of this work was to investigate the cardioprotective effect of fibin (fin bud initiation factor) in vivo. In previous experiments, an upregulation of the fibin gene was observed in the heart tissue of male C57BL / 6N mice in which cardiac hypertrophy had been induced. In the in vitro experiments on isolated neonatal rat cardiomyocytes, a fibin overexpression induced by an adenovirus showed a protective effect against cardiac hypertrophy induced with phenylephrine (PE) administration in the cells. In this project our hypothesis of a protective effect of fibin against cardiac hypertrophy should be checked in various hypertrophy mouse models. Transgenic mouse lines were generated which overexpressed a cardiac specific fibin protein in 3 different concentrations (low, medium and high). At the age of 8 weeks, we did a basic characterization of the heart function with echocardiography. At this age, no stressed phenotype was detectable. Only an upregulation of hypertrophy markers was observed. In the hypertrophy models (TAC, crossbreeding with calcineurin transgenic mice), however no functional improvement could be determined. Even a worse heart function was found.. An impaired cardiac function was observed in 6-month-old Fibin-TG animals as well. In the Fibin-TG animals, intracellular deposits were observed in the heart tissue in vitro and also in vivo, which after further investigations turned out to be fibin-containing protein aggregates. Further examinations of the heart tissue of Fibin-TG-mice showed a "stress" of the ER in the cells. This stress can subsequently lead to cell death. An additional exposure to TAC or a crossbreed with the CnA-mouseline presumably promoted the ER stress of the cells in addition to the protein aggregates, which was expressed in a pronounced cardiomyopathy of the animals. Therefore, a cardioprotective effect of fibin in vivo could not be confirmed in this work.