Role of oxytocin in the contractilityof the male reproductive tract: implications for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Der adrenerge Signalweg scheint hauptverantwortlich für die Vermittlung von kontraktilen Effekten im männlichen Reproduktionstrakt zu sein, wobei die genauen regulatorischen Abläufe und Zusammenhänge noch Klärung bedürfen. Die medikamentöse Therapie für Patienten mit einer gutartigen Vergrößerung der Prostata (BPH) ist zurzeit häufig in erster Linie die Einnahme von α1 adrenergen Rezeptorblockern. Da die α1-Adrenorezeptoren aber nicht nur in der Prostata, sondern auch im Rest des männlichen Reproduktionstraktes vorkommen, berichten BPH-Patienten häufig über unerwünschte Nebeneffekte wie z.B. Ejakulationsstörungen, vor allem nach der Einnahme von Tamsulosin. Nicht nur in Verbindung mit BPH, sondern auch generell sind Ejakulationsstörungen recht häufig. Weitere Substanzen zu finden, wie z.B. Oxytocin, die an der Vermittlung von kontraktilen Prozessen im männlichen Reproduktionstrakt beteiligt sein könnten, würde unser Verständnis der physiologischen Abläufe verbessern und neue Therapieansätze für Ejakulationsstörungen und BPH eröffnen.
Mit Hilfe von Videomikroskopie wollten wir den Effekt von Oxytocin als kontraktionsförderndes Mittel in Prostata und Nebenhoden von Ratte und Mensch untersuchen, um zu evaluieren, ob etwaige Effekte zur Therapie von BPH und/oder Ejakulationsstörungen nutzbar wären. Im Zusammenhang mit ihrer Bedeutung für die Funktionsweise der Prostata wollten wir auch die bisher im Menschen im Vergleich zu der Ratte schlecht erforschte Feinstruktur der Prostatagänge vorantreiben.
Wir konnten beobachten, dass Oxytocin einen stimulierenden Effekt auf die Kontraktilität der humanen Prostata hatte, aber nicht auf die der Ratte. Außerdem zeigten wir, dass der Effekt von Oxytocin auf die Kontraktilität des Nebenhodens je nach Segment variierte. Interessanterweise reagierte nur das allerletzte Segment des adulten Nebenhodens (S19 bei der Ratte und S9 beim Menschen) mit einer starken Reaktion, die darauf hindeutet, die treibende Kraft des Austreibens der Spermien vom Nebenhodenreservoir während der Ejakulation zu sein. Diese starke Reaktion von S19 des adulten Nebenhodens der Ratte war gleichwertig induzierbar sowohl durch Oxytocin als auch durch Noradrenalin. Diese starke Reaktion war nicht vorhanden im neonatalen Nebenhoden der Ratte. Des Weiteren war die Oxytocin-Reaktion des adulten S19 konzentrationsabhängig und hauptsächlich durch den Oxytocin-Rezeptor vermittelt. Unsere Ergebnisse zeigten ebenfalls, dass der Oxytocin-Signalweg vollkommen unabhängig vom adrenergen Signalweg wirkte und vice versa.
All dies führt zu der Annahme, dass Medikamente aus der Oxytocin-Familie einen guten neuen Ansatz bieten könnten für die Behandlung von BPH wie auch von Ejakulationsstörungen, insbesondere, um die Ejakulation zu unterstützen. Des Weiteren legen wir nahe, dass Segment 19 ein vorteilhaftes Modell für die Testung neuentwickelter Moleküle sein könnte, die am Oxytocin-Signalweg oder am adrenergen Signalweg ansetzen sollen. Zusätzlich haben wir eine neue Methode zur Auswertung von Kontraktionen in Videomikroskopie-Aufnahmen entwickelt.
Des Weiteren konnten wir erste Eindrücke über die Feinstruktur des humanen Prostatagangsystems gewinnen, die darauf hindeuten, dass das verzweigte System hauptsächlich auf der dorsalen Seite, Region des Samenhügels, in die Harnröhre mündet. Wir sind der Meinung, dass die Kombination aus Mikro-CT-Scans und anschließender Einbettung dieser gescannten Proben für eine histologische Aufarbeitung ein vorteilhaftes Herangehen sein kann, um zunächst unbekannte Strukturen, wie hier die Prostatagänge, eindeutig identifizieren und lokalisieren zu können. Wir konnten auch schon Hinweise auf den Prostata Mikro-CT-Scans feststellen, die auf eine besondere Organisation des umgebenden Gewebes der Prostatagänge hindeuten und damit auch auf eine mögliche funktionelle Sonderstellung der Prostatagänge. The adrenergic pathway is said to transmit the main contractile effects in the male reproductive tract. However, the underlying mechanisms and the interplay of the different components involved is unclear. The first line of medical treatment options today for patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) targets the α1-adrenoreceptor. Since the α1-adrenoreceptor is expressed throughout the male reproductive tract and is heavily involved in mediating the ejaculatory process, BPH patients often complain about off-target effects such as ejaculatory disorders, especially when using tamsulosin. Other than from complications with adrenergic blockers, ejaculatory disorders are quite common as well. Finding other agents that are involved in transmitting contractile effects in the male reproductive tract, such as oxytocin, would further our basic understanding of male reproduction and open up new strategies in the treatment of ejaculatory disorders and BPH.
To clarify if oxytocin-based medications could be an alternative to existing treatment options for BPH as well as ejaculatory disorders, we used live imaging to investigate the effect of oxytocin as a contractile agent in the prostate and the epididymis in both rat and human tissue. At the same time, we wanted to provide further insight into the differences of prostatic ducts compared to glands. This had originally been observed in the rat and we sought to clarify the structure of the prostatic duct system in the human prostate, where it has not been fully described to date.
We demonstrated that oxytocin had an increasing effect on the contractility of the human prostate but not on the rat prostate. Furthermore, we showed that the effect of oxytocin on the contractility of the epididymis varied depending on the segment investigated. We found that only the very last segment of the adult epididymis (S19 in the rat and S9 in the human) showed a uniquely strong response, indicative of its function as the driving force in expelling the sperm from epididymal storage during the ejaculatory process. This strong response in S19 of the adult rat epididymis was equally induced by either oxytocin or norepinephrine and absent in neonatal tissue. Furthermore, the response to oxytocin was concentration dependent and mainly mediated through the oxytocin receptor. Our results also showed that the oxytocin pathway signalling was completely independent from the adrenergic pathway, and vice versa, in the last segment of the epididymis.
Taken together this leads us to conclude that using oxytocin-based medication could be an effective and new approach in treating BPH and ejaculatory disorders, especially by supporting ejaculation. In addition, we propose that S19 is an advantageous model to test newly developed molecules targeting either the oxytocin or the adrenergic pathway. To reach this conclusion we also created a new method to analyze contractions in live imaging data.
We also gained first insights into the human prostatic duct system structure indicating a branching system predominantly draining into the urethra on the dorsal aspect, probably on the colliculus seminalis. We suggest that the combination of micro-CT imaging and then embedding these scanned samples for a histological work-up to be a valuable tool in localizing and investigating previously unknown structures (such as the prostatic ducts) accurately. We also obtained preliminary evidence in our prostate micro-CT scans for a specific organization of the tissue surrounding the prostatic ducts in the human prostate, which could also implicate a specific function and possibly a differing contractile pattern.