Optimierung kardiomyozytärer Umbauprozesse durch Aktivierung gezielter Signalkaskaden

Adulte ventrikuläre Ratten-Kardiomyozyten lassen sich isolieren und unter FCS-haltigen Bedingungen über einen längeren Zeitraum kultivieren. Hierbei lässt sich ein Anpassungsprozess beobachten, der mit der Degradation des kontraktilen Apparats und dem morphologischen Abrunden der Kardiomyozyten beginnt. Im weiteren Verlauf kommt es zur Reorganisation des kontraktilen Apparats und zur Ausbildung von Pseu-dopodien. Die vorliegende Untersuchung widmet sich den ersten 48 Stunden in Kultur, die durch das Abrunden der Kardiomyozyten gekennzeichnet sind. Es konnte gezeigt werden, dass es sich dabei um einen aktiven Vorgang handelt, der als notwendiger initi-aler Schritt im Ablauf verstanden werden kann. FCS kann als Trigger des Anpassungs-prozesses durch die Stimulation α-1-adrenerger Rezeptoren durch Phenylephrin ersetzt werden. Die Stimulation α-1-adrenerger Rezeptoren resultiert in vitro als auch in vivo in kardiomyozytärer Hypertrophie. Dies bekräftigt die Vorstellung, dass isolierte adulte Kardiomyozyten ein geeignetes Modell darstellen, die kardiomyozytäre hypertrophe Adaptation unter Bedingungen pathologisch gesteigerter hämodynamischer Belastung zu untersuchen, die durch erhöhte Katecholaminspiegel gekennzeichnet sind. Zudem unterstreicht es die Annahme, dass das kardiomyozytäre Remodelling als ein komplexer Vorgang der De- und anschließenden Redifferenzierung zu verstehen ist. Die Degrada-tion des kontraktilen Apparats bedarf der Aktivierung des Proteasoms über die verstärk-te Synthese der induzierbaren Untereinheit LMP2. Dies konnte bei spontan hypertensi-ven Ratten in vivo bestätigt werden. Die verstärkte Expression von LMP2 fällt hier zeit-lich mit der adaptiven Phase der Hypertrophie bei kompensierter Herzleistung zusam-men. Der Aktivierung der p38-MAPK kommt eine große Bedeutung hinsichtlich der zugrunde liegenden Signalweiterleitung zu. Ihre Inhibition mittels SB-202190 konnte sowohl die verstärkte Synthese von LMP2 als auch den Prozentsatz an abgerundeten Kardiomyozyten signifikant reduzieren. Schließlich konnte gezeigt werden, dass ein-kernige Kardiomyozyten anpassungsfähiger sind als mehrkernige Kardiomyozyten. Mehrkernige Kardiomyozyten gehen aus einkernigen Kardiomyozyten hervor und scheinen darüber einen Teil ihres Adaptationsvermögens eingebüßt zu haben. Das adap-tive Potential eines Herzens steckt demnach in seinen einkernigen Kardiomyozyten. Mit zunehmendem Alter sinkt das kardiomyozytäre Anpassungsvermögen.