Molekular zielgerichtete Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML)

1.Einführung18
1.1.Definition18
1.2.Historie18
1.3.Epidemiologie19
1.3.1.Alter und Geschlecht19
1.4.Ätiologie21
1.4.1.Ionisierende Strahlen21
1.4.1.1.Atombombenexplosion-Überlebende21
1.4.2.Bechterew-Patienten22
1.4.3.Zervixkarzinom-Patientinnen22
2.Grundlagen24
2.1.Pathogenese und Molekularbiologie24
2.1.1.Das BCR-ABL-Onkogen24
2.1.2.Struktur-Funktionsbeziehung von BCR-ABL25
2.1.3.Die durch BCR-ABL beeinflusste Signaltransduktion26
2.1.4.Die Aktivierung des Ras-Signalweges26
2.1.5.BCR-ABL und die Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase27
2.1.6.JAK2/STAT Weg27
2.2.Stammzellbiologie28
3.Klinik34
3.1.Krankheitsstadien der CML (CP, AP, BC)34
3.1.1.Chronische Phase35
3.1.2.Akzelerationsphase35
3.1.3.Blastenkrise37
3.2.Klinische Symptome38
3.3.Diagnostik39
3.3.1.Morphologie39
3.3.1.1.CML – chronische Phase39
3.3.1.2.Morphologische Differenzialdiagnosen der CML, chronische Phase41
3.3.1.3.Akzelerationsphase41
3.3.1.4.Blastenphase42
3.3.2.Zytogenetik43
3.3.3.Molekulargenetik44
3.4.Prognoseparameter/Scores46
3.4.1.Sokal-Score46
3.4.2.Hasford-("Euro"-)Score46
3.4.3.EUTOS-Score47
3.4.4.ELTS-Score48
3.4.5.Gratwohl-Score48
4.Therapie52
4.1.BCR-ABL52
4.2.SRC52
4.3.Weitere Zielstrukturen52
5.Molekular zielgerichtete Therapie54
5.1.Einführung in die molekular zielgerichtete Therapie der CML54
5.2.Imatinib56
5.2.1.Entwicklung von Imatinib56
5.2.2.In vitro-Profil vom Imatinib57
5.2.3.Klinische Studien mit Imatinib58
5.2.3.1.Phase-I-/-II-Studien58
5.2.4.Phase-III-Studien – Primärtherapie CML in chronischer Phase58
5.2.4.1.Imatinib- versus Interferon-Behandlung (IRIS-Studie)58
5.2.5.Hochdosis Imatinib (TOPS-Studie)59
5.2.6.Verträglichkeits-adaptiertes Hochdosis-Imatinib und Kombination mit Interferon-a
(CML-IV Studie)59
5.2.7.Imatinib und Peginterferon alpha-2a (SPIRIT-Studie)60
5.2.8.Langzeitnebenwirkungen unter Imatinib (ILTE-Studie)61
5.2.9.Dauer der Imatinib-Therapie61
5.2.10.Management von Nebenwirkungen63
5.2.11.Zusammenfassung64
5.3.Nilotinib64
5.3.1.Einleitung64
5.3.2.Rationalen für die Entwicklung von Nilotinib65
5.3.3.In vitro-Charakterisierung von Nilotinib65
5.3.3.1.Struktur und Bindungsverhalten65
5.3.4.Aktivität bei Imatinib-Resistenz-induzierenden Mutationen65
5.3.5.Effekte von Nilotinib auf Stammzellpersistenz66
5.3.6."Off target"-Effekte67
5.3.7.Klinische Effektivität und Sicherheit67
5.3.7.1.Erstlinientherapie bei CML in chronischer Phase67
5.3.7.2.Zweitlinientherapie68
5.3.7.3.Verbesserung der molekularen Remissionstiefe bei gutem molekularen Ansprechen69
5.3.7.4.Nebenwirkungsprofil, Toxizitäten, Metabolisierung70
5.3.8.Ausblick auf zukünftige Therapiekonzepte70
5.3.8.1.Monotherapie70
5.3.8.2.Kombinationstherapie mit Interferon-alpha70
5.3.9.Zusammenfassung71
5.4.Dasatinib71
5.4.1.Einleitung71
5.4.2.Zugelassene Indikationen und Dosierung71
5.4.3.Studienergebnisse zur Erstlinientherapie mit Dasatinib71
5.4.4.Studienergebnisse zur Zweit- und Drittlinientherapie mit Dasatinib74
5.4.5.Studienergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung75
5.4.6.Unerwünschte Ereignisse75
5.5.Bosutinib78
5.5.1.Einleitung78
5.5.2.Chemische Bezeichnung und Strukturformel78
5.5.3.Dosierung, Verabreichung und Pharmakokinetik78
5.5.4.Zelluläre Angriffspunkte von Bosutinib78
5.5.5.Klinische Wirksamkeit von Bosutinib79
5.5.5.1.Bosutinib in der Erstlinientherapie79
5.5.5.2.Bosutinib in der Zweitlinientherapie80
5.5.5.3.Bosutinib in dritter und vierter Behandlungslinie80
5.5.5.4.Bedeutung von BCR-ABL-Mutationen für die Wirksamkeit von Bosutinib80
5.5.6.Sicherheit und Verträglichkeit von Bosutinib81
5.5.7.Hämatologische Toxizität81
5.5.7.1.Gastrointestinale Toxizität81
5.5.8.Laborchemische Veränderungen81
5.5.9.Zusammenfassung und Kommentar82
5.6.Ponatinib – Drittgenerations-Inhibitor für die Therapie der CML82
5.6.1.T315I-BCR-ABL-Mutationen und Therapieresistenz82
5.6.2.Ponatinib – Inhibitor der dritten Generation82
5.6.3.Wirksamkeit von Ponatinib in klinischen Studien84
5.6.4.Unerwünschte Wirkungen von Ponatinib in klinischen Studien85
5.6.5.Aktuelle klinische Studien86
5.6.6.Ausblick und Zusammenfassung87
5.7.Vielversprechende zielgerichtete neue Therapiestrategien in der Behandlung der CML87
5.7.1.Hintergrund87
5.7.2.Mechanismen der TKI-Resistenz88
5.7.3.Neue Substanzen zur Behandlung BCR-ABL-abhängiger Resistenzen88
5.7.3.1.DCC-2036 (Rebastinib)88
5.7.3.2.Allosterische BCR-ABL-Inhibitoren89
5.7.3.3.HG-7-85-0189
5.7.3.4.PHA-739358 (Danusertib)89
5.7.4.Weitere Therapiestrategien89
5.7.4.1.Stammzelltargeting (Targeting von BCR-ABL unabhängigen Resistenzen)89
5.7.4.2.Hemmung des b-Catenin- und WNT-Signalwegs90
5.7.4.3.Hemmung des Hedgehog-Signalwegs90
5.7.4.4.Targeting der JAK- und PP2A-Signalwege90
5.7.4.5.HDAC-Inhibitoren90
5.7.4.6.Autophagie-Inhibitoren91
5.7.4.7.PPARg-Targeting durch Glitazone91
5.7.4.8.Metabolisches CML-SZ-Targeting91
5.7.5.Immuntherapie91
5.7.5.1.Spezifische Immunisierung mittels Peptiden91
5.7.5.2.Spezifische Immunisierung mittels Dendritischer Zellen92
5.7.5.3.Immunaktivierende Therapie mittels Checkpoint-Antikörper92
5.7.6.Ausblick92
6.Therapieziele und -monitoring106
6.1.Therapieziele106
6.3.Therapiemonitoring107
6.3.1.Therapiemonitoring unter Erstlinientherapie107
6.3.2.Monitoring einer Zweitlinientherapie111
6.3.3.Monitoring nach Absetzen einer TKI-Therapie (im Rahmen von Studien)112
7.Resistenzentstehung und -mechanismen114
7.1.Resistenzen gegenüber TKI in der Therapie der CML114
7.1.1.Therapie mit TKI in der Behandlung von Patienten mit einer CML114
7.1.2.Molekulare Mechanismen der Resistenzentstehung gegenüber TKI114
7.2.BCR-ABL-abhängige Mechanismen der Resistenzentstehung115
7.2.1.Mutationen in der BCR-ABL-Kinase-Domäne als Resistenzmechanismus gegenüber Imatinib115
7.2.2.Mutationen in der BCR-ABL-Kinase-Domäne als Resistenzmechanismus gegenüber Zweit-
und Drittgenerations-TKI117
7.2.3.Mutation außerhalb der Kinase-Domäne als Resistenzmechanismus gegenüber allosterischen
Inhibitoren119
7.2.4.Überexpression von BCR-ABL120
7.3.BCR-ABL-unabhängige Mechanismen der Resistenzentstehung120
7.3.1.Einfluss des Plasmaspiegels und der intrazellulären Konzentration von TKI auf die Effektivität
der Therapie120
7.3.2.Aktivierung alternativer Signalwege als Resistenzmechanismus121
7.4.Klonale Evolution der Resistenzentstehung121
7.5.Therapeutische Optionen beim Auftreten einer Resistenz123
7.5.1.Erhöhung der Imatinib-Dosis123
7.5.2.Wechsel auf einen anderen TKI123
7.5.3.Neue therapeutische Optionen123
8.Therapieadhärenz132
8.1.Definition, Allgemeines132
8.2.Messmethoden der Adhärenz132
8.3.CML und Adhärenz132
8.4.Ursachen für Non-Adhärenz bei CML134
8.5.Maßnahmen zur Adhärenzverbesserung134
9.Stammzelltransplantation136
9.1.Die Rolle der Stammzelltransplantation bei der CML136
9.8.Welche CML-Patienten werden transplantiert?136
9.9.Familienspender oder Fremdspender?138
9.10.Stammzellen aus Knochenmark oder aus peripherem Blut?138
9.11.Risiko-Score für die allogene Stammzelltransplantation bei CML-Patienten139
9.12.Konditionierungsregime139
9.13.Monitoring nach allogener Stammzelltransplantation sowie Behandlung der MRD und
des molekularen Rezidivs140
10.Psychoonkologische Aspekte143
10.1.CML – Einfluss auf die Lebensqualität143
10.2.Implikationen für die Arzt-Patienten-Kommunikation145
10.3.Implikationen für den klinischen Alltag145
10.4.Implikationen für die Psychoonkologie147
11.Patientenorganisationen und Selbsthilfe150
11.1.Rolle von Patientenorganisationen und der Selbsthilfe150
11.2.Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe e.V. (DLH)150
11.3.Elternverein für Kinder mit chronisch myeloischer Leukämie e.V.150
11.4.Leukaemie-Online.de/LeukaNET e.V.151
11.5.CML Advocates Network151
12.Forschung und Ausblick153
12.1.Was ist von den bisherigen Zukunftsvisionen umgesetzt worden?153
12.2.Welche Rolle spielen Fortschritte in der Genomsequenzierung?153
12.3.Welche offenen Fragen sind noch zu beantworten?154
13.Glossar155
Index158