Pharmacological and Dietary Interventions for the Treatment of Diabetes in Mouse Models

Der in dieser Untersuchung beschriebene Kombinationsansatz setzt nicht an der ß-Zelle an, sondern nutzt das bekannte Medikament Metformin, welches meist als Erstpräparat für die Glukosesenkung eingesetzt wird, zusammen mit dem Natrium-abhängigen Glukosetransporter 2 Inhibitor AVE2268. Metformin hemmt die körpereigene Glukoseproduktion und fördert die Glukoseaufnahme in Organe, während die Hemmung des Natrium-abhängigen Glukosetransporters 2 zu einer vermehrten Glukoseausscheidung über den Urin führt. Beides kombiniert, so das Ziel, sollte zu einer verbesserten Blutzuckersenkung führen, welche die ß-Zellmasse aufgrund der verringerten Glukosetoxizität erhalten sollte. Die Glukose-senkende Eigenschaft von Metformin und AVE2268, allein oder als Kombinationsansatz, wurde sowohl nach akuter Intervention (2-4 Stunden) als auch nach subchronischer Gabe (2 Wochen) in zwei diabetischen Mausmodellen, der db/db und der TallyHo Maus, evaluiert. Metabolomics, Proteomics und Gentranskripte wurden in db/db Mäusen sowohl nach akuter wie auch subchronischer Intervention in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten bestimmt. Männliche, diabetische TallyHo Mäuse scheinen die Fähigkeit verloren zu haben Kohlenhydrate zu verbrennen. Aufgrund dieses Umstandes haben wir die Auswirkung einer Kohlenhydrat-freien Diät als potenzielle diätetische Intervention zum Erhalt der Blutglukosekontrolle erforscht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Reduktion von Kohlenhydratquellen in TallyHo Mäusen zu einer Verbesserung der Glykämie führte, sowie half, die Inselmorphologie besser zu erhalten. Darüber hinaus haben wir ein neues MODY Mausmodell mit einer Punktmutation im Ins2 Gen charakterisiert um die Kombinationstherapie auch in diesem Model zu testen. Die Charakterisierungsergebnisse zeigten deutliche Parallelen zu den beiden schon beschriebenen Akita und Munich Ins2 Mutationen auf. Diese Parallele ließ uns zu dem Schluss kommen, dass alle drei Insulin-Disulfidbrücken für eine funktionierende Glukosehomeostase notwendig sind.