spécifiques afférentes à sa profession de praticien de santé.
Au sein de cette collection, les sciences du médicament sont abordées en deux volumes. Le présent ouvrage pose les bases de pharmacologie générale, le deuxième présente les mécanismes d'action des médicaments par
classe thérapeutique.
Cet ouvrage fait le point sur les connaissances fondamentales à acquérir en pharmacologie. Une première partie aborde le devenir du médicament dans l'organisme à travers des approches pharmacocinétiques et développe l'ensemble des réactions que l'organisme fait subir au médicament après son administration à travers ses différentes phases et selon les modèles expérimentaux reconnus. Une deuxième partie s'intéresse à l'étude des effets du médicament dans l'organisme à travers ses approches pharmacodynamiques : y sont décrits les types d'interactions, les modèles expérimentaux, les cibles pharmacologiques et la classification des médicaments en fonction de leurs mécanismes d'action. Enfin, une troisième partie présente l'étude des effets du médicament chez l'homme avec les rappels historiques indispensables, la réglementation actuelle, les effets indésirables et les moyens mis en ?uvre afin de les repérer et les prévenir.
Chaque chapitre est rédigé suivant une structure systématique, claire et didactique comprenant la mention des prérequis indispensables et des objectifs à intégrer, des encadrés permettant de repérer rapidement les points essentiels à retenir, des schémas et tableaux pour synthétiser et fixer les connaissances et des exercicessous forme de QCM et QROC avec corrigés au sein de l'ouvrage pour s'autoévaluer.
Des exercices en ligne sont proposés pour un entraînement complémentaire.
Cover 1
Bases fondamentalesen pharmacologie: Sciences du médicament 4
Copyright 5
Les auteurs 6
Préface 8
Avant-propos 10
Compléments en ligne 12
Abréviations 12
Introduction générale: Les différents domaines de la pharmacologie 16
Table des matières 14
Partie I: Devenir du médicament dans l'organisme : les approches pharmacocinétiques 18
Chapitre 1: Préambule 20
Chapitre 2: La phase d'absorption des médicaments 24
Absorption médiate 25
L'absorption par les muqueuses digestives: la voie entérale 25
Les voies sublinguales et buccales 26
La voie gastro-intestinale dite « voie orale » 26
Au niveau gastrique 26
Au niveau intestinal 26
La voie rectale 27
Absorption de principes actifs par la voie rectale. L'absorption par les muqueuses non digestives 28
La muqueuse aérobronchique et alvéolaire 28
Les autres muqueuses 30
L'absorption par la voie percutanée 30
L'absorption immédiate: la voie parentérale 31
L'absorption par la voie sous-cutanée (SC) 31
L'absorption par la voie intramusculaire (IM) 31
L'absorption par la voie intraveineuse (IV) 31
Les voies parentérales à effets locaux 31
L'absorption par les séreuses 31
Modèles expérimentaux d'étude de l'absorption 32
Les modèles in vitro 32
Le modèle cellulaire Caco- 2 32
Le modèle de cellules porcines IPEC-1 33
Le modèle PAMPA ( Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) 33
Les modèles ex vivo 34
Le modèle d'explant cutané 34
Le modèle de sac intestinal retourné 34
La chambre de Ussing 34
Les méthodes in vivo 35
Le modèle d'intestin perfusé 35
Le modèle sur rat entier 35
Chapitre 3: La phase de distribution des médicaments 39
Distribution dans les compartiments sanguins 40
Les éléments figurés 40
Les protéines plasmatiques 40
Les conséquences pharmacologiques de la fixation protéique 41
L'intérêt en pratique 41
Diffusion tissulaire 41
Les sites d'action spécifiques 41
Les tissus de stockage et de biotransformation 41
Le mécanisme 42
Passage de barrières biologiques spécifiques 42
La barrière hématoencéphalique (BHE) 42
La barrière placentaire 43
Modèles expérimentaux d'étude de la distribution 43
Les modèles in vitro 43
La dialyse à l'équilibre 43
L'ultrafiltration 43
Le modèle expérimental de barrière hématoencéphalique (BHE) 43
Les modèles in vivo 44
La méthode non invasive: la tomographie par émission de positons 44
La méthode non invasive: l'imagerie par résonance magnétique (IRM) 45
La méthode invasive: l'autoradiographie 45
La méthode invasive: l'analyse du tissu entier 45
La méthode invasive: la microdialyse 45
Chapitre 4: La phase de métabolisme des médicaments 47
Généralités 48
Réactions de fonctionnalisation ou de phase I 49
La réaction d'oxydation 49
Les cytochromes P450 50
Le polymorphisme génétique du métabolisme d'oxydation 50
La réaction de réduction 50
La réaction d'hydrolyse 51
La réaction de décarboxylation 52
Réactions de conjugaison ou de phase II 52
Les différents types de conjugaison 52
La glucuroconjugaison 52
La sulfoconjugaison 52
L'acétylation 52
La conjugaison avec des acides aminés 52
N-transméthylation 53
La conjugaison au glutathion 53
Mécanismes des réactions de phase II 53
Multiplicité des métabolismes 53
Associations médicamenteuses et métabolisme 54
L'inhibition enzymatique 54
L'induction enzymatique 54
Modèles expérimentaux d'étude du métabolisme 55
Modèles in vitro 55
Les microsomes 55
La fraction S9 55
La fraction cytosolique 56
Les cellules en culture 56
Le modèle d'enzymes recombinantes 56
Modèle ex vivo 56
Le modèle de foie perfusé isolé 56
Modèle in vivo 56
Chapitre 5: La phase d'excrétion des médicaments 59
Excrétion rénale 60
Filtration glomérulaire 60
Sécrétion tubulaire proximale 60
Réabsorption tubulaire distale 61
Excrétion digestive 62
Excrétion salivaire 62
Excrétions gastrique et intestinale 62
Excrétion biliaire puis fécale 62
Conséquences 62
Autres voies d'excrétion 62
Modèles expérimentaux d'étude de l'excrétion 62
Modèles in vitro 63
Cellules primaires en culture 63
Lignées cellulaires établies en culture 63
Modèles ex vivo 63
Rein isolé 63
Modèle de tranches de rein 63
Glomérule et tubule isolés 63
Modèle in vivo 63
Chapitre 6: Les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments après administration par voies intravasculaires et extravas 67
Constante de vitesse k 68
Dose unique intraveineuse (IV) 68
Modèle monocompartimental 68
Distribution 69
Liaison aux protéines 70
Élimination 70
Conséquences pour l'emploi des médicaments 71
Détermination de la demi-vie à partir de l'aire sous la courbe 71
Modèle bicompartimental 71
Principe général de la méthode des résidus 72
Élimination 72
Modèle à trois compartiments 72
Dose unique per os 72
Biodisponibilité 73
Intérêt pharmacologique et industriel: notion de bioéquivalence 73
Les autres paramètres 74
La perfusion 75
Détermination de la dose de charge 75
Cas particulier: perfusion continue et modification de la vitesse 76
Les administrations répétées 76
Adaptation des posologies médicamenteuses: schéma thérapeutique 76
Modalités pratiques indispensables 77
Intérêt du suivi thérapeutique 77
Partie II: L'étude des effets du médicament dans l'organisme : approches de pharmacodynamie 83
Chapitre 7: Préambule 85
Chapitre 8: Les types d'interactions cible-médicament: Les associations de médicaments: effets synergiques et antagonistes 87
Effets pharmacodynamiques 88
Principe et notion de cibles pharmacologiques 88
Les différentes familles de récepteurs 88
Les récepteurs couplés à une protéine G 88
Les récepteurs enzymes 89
Les récepteurs nucléaires 89
Les canaux ioniques 89
Les transporteurs 89
Les enzymes 89
Les autres cibles 90
Quantification de la liaison au récepteur 90
Les aspects cinétiques des interactions ligands/récepteur 90
Les méthodes d'étude des interactions ligand-récepteur 90
La théorie d'occupation fondée sur la loi d'action de masse et activité 90
Fixation de radioligand ou radioligand binding assay 91
Expériences de saturation: la représentation de Scatchard 92
Expériences de saturation: la représentation de Hill 92
Expériences de compétition: la méthode de déplacement 93
Les autres techniques expérimentales 94
La résonance de surface plasmonique 94
Approche expérimentale de la réponse fonctionnelle 94
L'analyse quantitative de l'effet d'un agoniste 94
Notions de synergie et d'antagonisme 95
Notion de synergie additive 95
Application pharmacologique 95
Antagoniste compétitif 96
Antagoniste non compétitif 96
Notion d'agoniste partiel 97
Applications pharmacologiques 97
Notion d'agoniste inverse 97
Chapitre 9: Modèles expérimentaux d'étude en pharmacodynamie 104
Modèles cellulaires 105
Modèles animaux 105
Modèle de xénogreffes de tumeurs 105
Modèles d'obésité 105
Modèle de pathologies cardiovasculaires 105
Modèle de diabète 106
Chapitre 10: Les principales cibles des médicaments: mécanismes d'action du médicament de l'échelle moléculaire à l'échelle tis 108
Cibles moléculaires membranaires 109
Les canaux ioniques 109
Les canaux sodiques dépendants du potentiel (Na v) 109
Structure des canaux sodiques dépendants du potentiel 109
Multiplicité des canaux sodiques dépendants du potentiel 110
Fonctionnement des canaux: cycle activation/inactivation 110
Les canaux sodiques, cibles d'anesthésiques locaux 111
Cible et mécanisme d'action pharmacologiques 111
Utilisations thérapeutiques 112
Les canaux sodiques, cibles d'antiarythmiques 112
Cible et mécanisme d'action pharmacologiques 112
Molécules et Indications thérapeutiques 112
Classe Ia: quinidine et ses dérivés 112
Classe Ib: lidocaïne et dérivés, méxilétine 112
Classe Ic: propafénone, flécaïnide 112
Les canaux calciques dépendants du potentiel (Ca v) 112
Structure des canaux calciques dépendants du potentiel 113
Multiplicité des canaux calciques dépendants du potentiel 113
Principaux bloqueurs des canaux calciques de type L 113
Les canaux calciques de la membrane du réticulum sarco-/endoplasmique 114
Le canal calcique-récepteur à la ryanodine (RyR) 114
Structure du récepteur 114
Fonctions du récepteur 114
Couplage excitation/contraction du muscle squelettique 114
Couplage excitation/contraction du muscle cardiaque 115
Le canal calcique-récepteur à l'IP 3 (IP 3 -R) 115
Structure du récepteur 115
Les canaux potassiques 115
Structure générale des canaux potassiques 115
Les canaux potassiques à six ou sept domaines transmembranaires 116
Les canaux potassiques à deux domaines transmembranaires 116
Les canaux potassiques à quatre domaines transmembranaires 117
Exemples de canaux potassiques présentant un intérêt en pharmacologie 117
Les canaux potassiques activés par l'acétylcholine (K ACh) 117
Les canaux potassiques modulés par l'ATP (K ATP) 117
Les canaux potassiques hERG 118
Les transporteurs ioniques 118
Les cotransporteurs NKCC 118
Le cotransporteur NCC 119
L'échangeur Na + /H + 119
L'échangeur Na + /Ca 2 + (NCX) 120
Les pompes ioniques 120
La Ca 2 + – ATPase de la membrane plasmique (PMCA) 120
La Ca 2 + – ATPase du réticulum endo-/sarcoplasmique (SERCA) 120
La pompe Na + /K + ATPase 121
Cycle de fonctionnement de la pompe Na + /K + ATPase 121
Pharmacologie de la pompe Na + /K + ATPase 121
La pompe H + /K + ATPase 122
La pharmacologie de la H + /K + ATPase 122
Les récepteurs canaux 122
Les récepteurs canaux des médiateurs excitateurs 122
Les récepteurs nicotiniques 122
Structure des récepteurs 123
Applications pharmacologiques 123
Les récepteurs canaux des acides aminés excitateurs 123
Structure des récepteurs 123
Applications pharmacologiques 123
Les récepteurs canaux des médiateurs inhibiteurs: les récepteurs de l'acide -aminobutyrique 124
Structure et fonctions des récepteurs GABA-A 124
Applications pharmacologiques 124
Les récepteurs 5-HT 3 de la sérotonine 124
Applications pharmacologiques 125
Les récepteurs enzymes à activité tyrosyl-kinase 125
Applications pharmacologiques 125
Les récepteurs couplés aux protéines G 125
Structure d'un récepteur couplé à une protéine G 125
Mécanisme de couplage et cycle d'activation/inactivation des protéines G 126
Les différents types d'effecteurs 126
L'adénylate cyclase 126
Applications pharmacologiques 127
La phospholipase C 127
Applications pharmacologiques 128
Les effecteurs canaux ioniques 128
Applications pharmacologiques 128
Récepteur enzyme cytosolique : la guanylate cyclase 129
Récepteurs facteurs de transcription 129
Structure générale des récepteurs 130
Les récepteurs aux hormones stéroïdiennes sexuelles 131
Le récepteur des androgènes 131
Applications pharmacologiques 131
Les récepteurs des œstrogènes 131
Applications pharmacologiques 132
Les récepteurs aux hormones stéroïdiennes non sexuelles 132
Le récepteur aux minéralocorticoïdes 132
Applications pharmacologiques 133
Le récepteur aux glucocorticoïdes 133
Applications pharmacologiques 134
Les récepteurs nucléaires facteurs de transcription hétérodimériques 134
Les récepteurs PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor 134
Applications pharmacologiques 135
Les enzymes 135
Chapitre 11: Classification des médicaments en fonction de leurs mécanismes d'action 140
Caractéristiques des neurotransmetteurs 141
Synthèse 141
Stockage 141
Libération 141
Fixation 141
Inactivation 141
Transmission cholinergique 142
Métabolisme 142
Synthèse 142
Stockage 142
Libération 142
Fixation 142
Inactivation 142
Localisation 142
Récepteurs et effets physiologiques 142
Récepteurs cholinergiques muscariniques (métabotropes) 143
Récepteurs cholinernergiques nicotiniques (canaux) 143
Exemples de médicaments 143
Transmissions monoaminergiques 144
Classification 144
Catécholamines 144
Métabolisme des catécholamines 144
Synthèse 144
Stockage 145
Libération 145
Fixation 145
Inactivation 145
Localisation 145
Récepteurs et effets physiologiques 145
Récepteurs dopaminergiques métabotropes 145
Récepteurs noradrénergiques métabotropes 146
Exemples de médicaments 146
Indolamines 147
Sérotonine 148
Métabolisme 148
Synthèse 148
Stockage 149
Libération 149
Fixation 149
Inactivation 149
Localisation 149
Récepteurs et effets physiologiques 149
Exemples de médicaments 149
Histamine 151
Localisation 151
Métabolisme 151
Synthèse 151
Stockage 151
Libération 151
Fixation 151
Inactivation 152
Récepteurs et effets physiologiques 152
Exemples de médicaments 152
Transmissions acidoaminergiques 153
Métabolisme 153
Synthèse 153
Stockage 153
Libération 153
Fixation 153
Inactivation 154
Localisation 154
Récepteurs et effets physiologiques 154
Exemples de médicaments 155
Transmissions peptidergiques 156
Métabolisme 158
Synthèse 158
Stockage 158
Libération 158
Fixation 158
Inactivation 158
Exemples de médicaments 158
Systèmes rénine-angiotensine et bradykinine 158
Les peptides opioïdes (endomorphines) 159
Partie III: Application à l'étude des effets du médicament chez l'homme 165
Chapitre 12: Préambule 167
Histoire du médicament 168
Du néant… 168
… À la civilisation 168
En Égypte 168
Chez les Hébreux 169
En Grèce 169
Rome 170
En Gaule 171
Dans le monde arabe 171
La sombre époque du Moyen-Âge 172
Le temps des couvents 172
Le temps des universités 173
La Renaissance et l'alchimie 173
Paracelse 173
Les pharmacopées 174
Les médicaments d'alors et leurs moyens de conservation 174
L'essor de la chimie 175
Des débuts prometteurs 175
L'avènement de la chimie organique 176
Le XX e siècle 177
La première moitié 177
À partir de 1945 177
À partir de 1980, l'ère des biotechnologies 177
Les protéines recombinantes et la bioproduction 178
Les anticorps monoclonaux 178
Définition du médicament 178
L'évolution d'une définition 178
Une première définition 178
L'affaire du Stalinon® 178
L'Europe en marche 179
Une définition actuelle 179
Un médicament par présentation 179
Un médicament par fonction 180
Un médicament de par la loi 180
Un médicament par d'autres concepts 180
Autorisations de mises sur le marché (AMM) 180
Généralités 180
Les critères de l'AMM 181
Les procédures d'obtention 181
La procédure selon la voie nationale 181
La procédure selon la voie européenne 182
La procédure de reconnaissance mutuelle 182
La procédure décentralisée 182
La procédure centralisée 182
Les autorisations temporaires d'utilisation (ATU) 183
L'ATU nominative 183
L'ATU de cohorte 183
Chapitre 13: essais cliniques 187
Histoire des recherches sur l'humain 188
Le temps des expériences 188
Le temps des réglementations 188
Réglementation d'un essai clinique 191
Un essai clinique: une recherche interventionnelle (biomédicale) 191
Le consentement 191
Lieu de l'étude 191
Les acteurs 191
Le promoteur 192
L'investigateur 192
L'attaché de recherche clinique (ARC) 192
Le technicien d'étude ou de recherche clinique (TEC) 192
Le Comité de protection des personnes (CPP) 192
La Commission nationale des Recherches impliquant la personne humaine 192
L'ANSM 192
Les sujets: les personnes se prêtant à la recherche 192
Les bonnes pratiques cliniques 193
L'EudraCT 193
Organisation d'un essai clinique 193
Les phases d'un essai clinique 193
La phase I: l'étude de tolérance 193
La phase II: l'étude d'efficacité pharmacologique 194
La phase III: l'étude d'efficacité thérapeutique 194
La phase IV: post-AMM 194
Quelques grandes notions à connaître 194
La notion de randomisation 194
La notion de critères de jugement 194
La notion de double aveugle 194
La notion de cross-over 194
La notion de biais 194
Différents types d'étude pour un essai 195
Rappel de pharmacoépidémiologie 195
L'essai randomisé contrôlé en double aveugle 195
Vigilance des essais cliniques 195
Définitions à part 197
Déclaration d'effet indésirables 197
L'investigateur 197
Le promoteur 198
Rapport annuel de sécurité au cours des essais cliniques 198
Chapitre 14: Événements indésirables liés aux médicaments: effets indésirables et interactions médicamenteuses 200
Effets indésirables 201
Plusieurs définitions 201
Définitions légales 201
La définition légale d'un effet indésirable 201
Définition légale d'un effet indésirable grave 201
La définition légale d'un effet indésirable inattendu 201
Définition scientifique 201
Classification pharmacologique des effets indésirables 202
Principaux effets indésirables à connaître: impacts cliniques et biologiques 202
Effets indésirables dermatologiques 202
Effets indésirables hématologiques 204
Effets indésirables pulmonaires 205
Effets indésirables hépato-gastro-entérologiques 206
Effets indésirables de l'appareil locomoteur 208
Effets indésirables cardiovasculaires 208
Effets indésirables endocriniens et métaboliques 209
Effets indésirables ophtalmologiques 210
Effets indésirables ORL 210
Effets indésirables rénaux 211
Effets indésirables neurologiques 211
Interaction médicamenteuse 211
Définitions 211
Classifications 211
La classification pharmacologique 211
La classification clinique 211
Mécanismes d'interactions 211
Les interactions galéniques 211
Les interactions pharmacocinétiques 212
La phase A: l'absorption 212
La diminution de l'absorption 212
L'augmentation de l'absorption 213
La phase D: la distribution 213
La phase M: la métabolisation 214
Induction enzymatique 214
Inhibition enzymatique 214
P-gp (MDR1) et autres transporteurs 216
La phase E: l'élimination/excrétion 216
Les interactions pharmacodynamiques 216
Sur un même récepteur, de façon directe 216
Sur un même système: de façon indirecte, par des voies différentes 216
Sur des systèmes différents 217
Les autres notions importantes 217
Le surdosage 217
Le mésusage 217
L'abus 218
La contre-indication 218
Chapitre 15: Pharmacovigilance 221
Histoire de la pharmacovigilance 222
Trois crises 222
Le scandale de la thalidomide 222
L'affaire Distilbène ® 222
Les sels de bismuth 223
Création de la pharmacovigilance 223
Structure et fonctionnement de la pharmacovigilance 223
Définition de la pharmacovigilance 223
Champ d'application de la pharmacovigilance 224
Les acteurs de la pharmacovigilance 224
L'ANSM 224
Les CRPV 225
Les industries du médicament 225
L'Union européenne 225
Les professionnels de santé 226
Les patients 226
Principes de pharmacovigilance 226
La notion de signal 226
Le principe de la notification 226
Définition 226
La sous-notification 227
Le recueil 227
Le CRPV 227
L'industrie 227
Les voies de notification 227
La notion d'imputabilité 227
Le critère chronologique 230
Le critère sémiologique 230
Le critère bibliographique 230
Le calcul d'imputabilité 230
La méthode de Bégaud, méthode française 231
L'imputabilité intrinsèque 231
L'administration du médicament: 231
La réadministration du médicament: 231
L'évolution à l'arrêt du traitement 231
Lecture du score chronologique: 232
Examen complémentaire spécifique: 232
Lecture des critères sémiologiques définissant le score sémiologique S: 232
Lecture de l'imputabilité intrinsèque 232
L'imputabilité extrinsèque 232
La méthode de Naranjo 232
Le plan de gestion de risques 232
Les études post-AMM 233
La réglementation 233
La pharmacoépidémiologie 233
La classe hypothesis-generating 233
Les Prescription Event Monitoring (PEM) 233
La classe hypothesis-testing 234
Autres vigilances 234
Chapitre 16: Pharmacogénétique et pharmacogénomique 236
Définitions 237
Pharmacogénomique 237
Pharmacogénétique 237
Pharmacogénomique d'expression 237
Pharmacogénomique tumorale 238
Génétique et médicament 238
Génétique et pharmacocinétique 238
Les enzymes de phase I 238
Le polymorphisme du CYP2D6 238
Le polymorphisme du 2C9 pour les métaboliseurs lents: 239
Le polymorphisme du 2C19 pour les métaboliseurs lents: 239
Le polymorphisme du 2B6 pour les métaboliseurs lents 239
Les enzymes de phase II 239
La thiopurine méthyl-transférase (TPMT) 239
L'UGT1A1 et l'UGT1A9 239
La N-Acétyl-Transférase (NAT2) 239
La dihydropyrimidine deshydrogenase 239
Les transporteurs 240
OATP1B1 240
La P-gp 240
Génétique et pharmacodynamie 240
La vitamine K époxyde réductase (VKORC1) 240
Pravastatine et HMGCoA rséductase 240
La mutation ADRB2 et ß 2-mimétiques 240
La mutation DDR3 240
Autres cas 240
Carbamazépine et HLA-B*1502 240
RYR-1 et hyperthermie malignes 240
Chapitre 17: corrigé des entraînements 242
Entraînement 2 243
Qcm 1 243
Qcm 2 243
Qcm 3 243
Qcm 4 243
Qcm 5 243
Entraînement 3 243
Qcm 1 243
Qcm 2 243
Qcm 3 243
Qcm 4 243
Qcm 5 243
Entraînement 4 243
Qcm 1 243
Qcm 2 243
Qcm 3 243
Qcm 4 243
Qcm 5 243
Entraînement 5 244
Qcm 1 244
Qcm 2 244
Qcm 3 244
Qcm 4 244
Qcm 5 244
Entraînement 6 244
Qcm 1 244
Qcm 2 244
Qcm 3 244
Qcm 4 244
Qcm 5 244
Qcm 6 244
Entraînement 8 244
Qcm 1 244
Qcm 2 244
Qcm 3 244
Qcm 4 245
Qcm 5 245
Qcm 6 245
Qcm 7 245
Qcm 8 245
Qcm 9 245
Qcm 10 245
Qcm 11 245
Qcm 12 245
Qcm 13 245
Entraînement 9 245
Qcm 1 245
Qcm 2 245
Entraînement 10 245
Qcm 1 245
Qcm 2 245
Qcm 3 246
Qcm 4 246
Qcm 5 246
Qcm 6 246
Qcm 7 246
Qcm 8 246
Qcm 9 246
Qcm 10 246
Qcm 11 246
Qcm 12 246
Entraînement 11 246
Qcm 1 246
Qcm 2 246
Qcm 3 246
Qcm 4 246
Qcm 5 246
Qcm 6 247
Entraînement 12 247
Qcm 1 247
Qcm 2 247
Qcm 3 247
Qcm 4 247
Qcm 5 247
Qcm 6 247
Qcm 7 247
Qcm 8 247
Qcm 9 247
Qcm 10 247
Entraînement 13 247
Qcm 1 247
Qcm 2 247
Qcm 3 247
Qcm 4 247
Qcm 5 247
Qroc 1 247
Entraînement 14 247
Qcm 1 247
Qcm 2 247
Qcm 3 247
Qcm 4 248
Qcm 5 248
Qcm 6 248
Entraînement 15 248
Qcm 1 248
Qcm 2 248
Qcm 3 248
Qcm 4 248
Qcm 5 248
Entraînement 16 248
Qcm 1 248
Qcm 2 248
Qcm 3 248
Qcm 4 248
Qcm 5 248
Bibliographie 250
Index 256
Imprint Page 261
Effets indésirables dermatologiques 262
Préambule
La pharmacocinétique, définie comme le devenir biologique d’un médicament dans l’organisme dans lequel il est administré, révèle deux aspects de la discipline :
• un aspect qualitatif consistant à décrire les processus physiologiques impliqués dans le devenir des médicaments dans l’organisme ;
• un aspect quantitatif s’intéressant à la relation existant entre la dose administrée et la concentration plasmatique obtenue par l’intermédiaire de paramètres pharmacocinétiques calculés caractéristiques de chaque molécule pour un patient donné.
L’aspect qualitatif de la pharmacocinétique (figure 1.1) distingue les phases d’entrée du médicament dans l’organisme (libération, absorption et distribution) et les phases de sortie permettant l’élimination (métabolisme, excrétion). L’ensemble est classiquement résumé par l’acronyme L-ADME.
Figure 1.1 Devenir d’un principe actif dans l’organisme
Les étapes A, D, M et E coexistent dans le temps. En effet, une partie du médicament peut commencer à être métabolisée alors que l’ensemble n’a pas encore été totalement absorbé. De plus, les quatre étapes ne sont pas obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné (par exemple, une molécule peut ne pas subir de métabolisme et être éliminée sous forme inchangée).
L’étape de libération concerne les formes galéniques solides ou protégées, on parle aussi de phase biopharmaceutique.
Les étapes A, D, M et E requièrent toutes le franchissement de barrières physiologiques :
• passage de la molécule d’un site de l’organisme à un autre ;
• transfert à travers les membranes biologiques.
Les membranes cellulaires sont composées d’une bicouche de phospholipides tels que glycérophospholipides, sphingolipides (sphingomyélines, cérébrosides, gangliosides) ou du cholestérol (60 %) dans laquelle sont enchâssées des protéines (40 %) pouvant être des transporteurs, des récepteurs…
Les molécules peuvent traverser les barrières biologiques par différentes voies (figure 1.2) :
Figure 1.2 Les modalités de passage des molécules à travers les barrières biologiques
• passage transcellulaire, en traversant la membrane, comme cela peut être le cas au niveau de l’endothélium des capillaires cérébraux ;
• passage paracellulaire, par l’intermédiaire de jonctions cellulaires comme les gap junctions ;
• filtre poreux, qui est un phénomène passif permettant le libre passage de molécules à travers les pores de la membrane, retrouvé notamment au niveau de l’épithélium du glomérule rénal, pour les molécules de poids moléculaire inférieur à 60 000 Daltons.
Le passage au travers des membranes peut suivre plusieurs modalités (figure 1.3) :
Figure 1.3 Les transports transmembranaires
• diffusion passive, à travers les lipides pour les molécules relativement lipophiles ;
• passage par un canal aqueux, pour les molécules de petite taille, dont le rôle est relativement limité pour les médicaments ;
• transport transmembranaire, par l’intermédiaire de transporteurs protéiques, par lesquels les molécules sont captées d’un côté de la membrane et relarguées de l’autre.
Le processus le plus fréquent pour le passage des médicaments est la diffusion passive. Elle concerne les molécules de poids moléculaire inférieur à 600 Daltons, sous forme :
• liposoluble (lipophilie déterminée par le coefficient de partage Kp huile/eau) ;
• non ionisée (fonction du pKa de la molécule et pH du milieu) (figure 1.4) ;
Figure 1.4 Modalités de diffusion à travers la membrane plasmique
• et libre, c’est-à-dire non liée aux protéines plasmatiques (figure 1.5) ;
Figure 1.5 Modalités de diffusion d’un principe actif à travers la membrane plasmique
M : molécule ; P : protéines plasmatiques ; MP : complexe molécule-protéine.
À noter
Le caractère liposoluble d’une molécule est déterminé par son coefficient de partage Kp entre un solvant aqueux (dans lequel vont se dissoudre les molécules polaires) et un solvant organique comme hexane (où seront retrouvées plutôt les molécules lipophiles ou apolaires).
La polarité d’une molécule dépend de son état d’ionisation. Trois types de molécules peuvent ainsi être distingués :
• les molécules toujours ionisées comme les ammoniums qui ne seront jamais absorbées par diffusion passive ;
• les molécules neutres, non ionisées, comme les solvants organiques qui pourront facilement traverser la bicouche lipidique ;
• les molécules, les plus nombreuses en ce qui concerne les médicaments, dont l’ionisation dépend du pH : celles-ci pourront traverser la bicouche lipidique à l’état neutre, mais pas à l’état ionisé. Par exemple, un acide faible R‐COOH se dissociera en R‐COO− + H+ lorsque le pH sera supérieur au pKa et ne pourra donc plus traverser la bicouche lipidique (figure 1.6).
Figure 1.6 Passage transmembranaire d’une molécule de type acide (R-COOH) de pKa = 7 en fonction du pH
Rappel
Le pK d’un acide correspond au pH auquel il est dissocié à 50 % (en milieu acide).
La diffusion passive à travers la bicouche lipidique est un processus suivant la loi de Fick, expliquant la migration des molécules dans le sens du gradient de concentration (figure 1.7). Ainsi la vitesse de transfert sera fonction de facteurs dépendant de la molécule :
Figure 1.7 Modalités de diffusion d’un principe actif selon la loi de Fick
C1 : compartiment 1 ; C2 : compartiment 2.
• coefficient de partage huile/eau (reflétant la liposolubilité de la molécule) (Kp) de la membrane :
– coefficient de diffusion (D) ;
– surface d’échange (S) ;
– épaisseur (E) ;
• et du gradient de concentration : C1 – C2 : différence de concentration entre les deux compartiments.
Ainsi la vitesse peut être déterminée par v = Kp D S (C1 − C2)/E.
La diffusion passive est un phénomène non spécifique, non saturable, ne nécessitant pas la dépense d’énergie (pas besoin d’ATP) et n’entraînant pas de compétition entre molécules.
À l’inverse, le transport transmembranaire est un processus spécifique donc saturable, pour lequel existe une compétition entre molécules, indépendant du gradient de concentration, pouvant nécessiter un apport d’énergie sous forme d’hydrolyse de molécules d’ATP ou non en cas de...
| Erscheint lt. Verlag | 11.3.2014 |
|---|---|
| Illustrationen | Carole FUMAT |
| Mitarbeit |
Berater: Jean-Paul Belon |
| Sprache | französisch |
| Themenwelt | Medizin / Pharmazie ► Pflege |
| Medizin / Pharmazie ► Pharmazie ► PTA / PKA | |
| ISBN-10 | 2-294-72449-6 / 2294724496 |
| ISBN-13 | 978-2-294-72449-7 / 9782294724497 |
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PDF (Adobe DRM)Größe: 13,1 MB
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