Der Einfluss von multiple antibiotic resistance (mar) Mutationen auf die Fitness fluorchinolonresistenter Mutanten von Escherichia coli

Die Entdeckung der Antibiotika war ein Meilenstein im Kampf gegen bakterielle Infektionskrankheiten. Seit den 1940er Jahren wurden mehr als eine Million Tonnen Antibiotika weltweit in der Therapie eingesetzt. Trotzdem zählen bakterielle Infektionen nach WHO-Statistiken auch heute noch zu den häufigsten Todesursachen. Dies liegt nicht nur daran, dass in vielen Teilen der Welt eine schlechte medizinische Versorgung vorherrscht und die Patienten dort keinen Zugriff auf eine angemessene antibiotische Therapie haben, sondern auch an der besorgniserregenden Resistenzentwicklung bei humanpathogenen Bakterien. Im Jahr 2009 waren in Europa z.B. mehr als 20 % der Escherichia coli Isolate resistent gegen zwei oder mehr Antibiotikaklassen. Antibiotikaresistenzen reduzieren generell die Therapieoptionen bei bakteriellen Infektionen und erhöhen außerdem das Komplikations- und Mortalitätsrisiko. Für eine erfolgreiche Therapie von Infektionskrankheiten in der Zukunft scheint somit eine ständige Entwicklung von neuen antibiotisch wirksamen Substanzen, die bestehende Resistenzmechanismen umgehen, oder an neuen Zielstrukturen angreifen, unerlässlich. In diesem Zusammenhang ist die bakterielle Fitness als möglicher neuer Angriffspunkt interessant, auf den sich der Fokus für die zukünftige Antibiotikatherapie richten könnte. So bringen Resistenzmutationen häufig einen biologischen Nachteil mit sich, der sich in einer reduzierten Fitness der betreffenden Mutanten äußert. Das bedeutet, dass die Bakterien in irgendeiner Weise in ihren Fähigkeiten zum Überleben und zur Reproduktion beeinträchtigt werden. In der Regel können sich die Bakterien aber an diese biologischen Nachteile anpassen und mit dem Erwerb von sekundären Mutationen die Fitnesseinbußen kompensieren. Derartige kompensatorische Mechanismen könnten Targets für neue Antibiotika darstellen.

Die vorliegende Arbeit soll einen Beitrag zum Verständnis der molekularen Grundlagen und Zusammenhänge zwischen Fluorchinolonresistenz in E. coli, damit assoziiertem Fitnessverlust und dessen Kompensation leisten. Im Fokus liegen dabei nicht Mutationen in den molekularen Targets der Fluorchinolone, sondern Mutationen im multiple antibiotic resistance (mar) Locus.