Neuropsychiatrie (eBook)

1.  Genetik: Bei 5–10 % der Fälle besteht eine familiäre Form. Bei 3–5 % ist ein eindeutig autosomal-dominanter Erbgang nachweisbar. Ein dominanter Erbgang kommt vorzugsweise bei den präsenilen Fällen vor. Die sporadische AK macht 90 % der Fälle aus. Von den drei Hauptallelen des ApoE-Gens ist das Allel e4 überrepräsentiert. Bei Homozygotie besteht ein etwa zahnfach erhöhtes Risiko, bei Heterozygotie ein etwa dreifach erhöhtes Risiko.

2.  Alterungsprozesse: Zunehmender oxidativer Stress, Schädigung der mitochondrialen DNA, gestörte Proteinfaltung, verschlechterte Clearance beschädigter Proteine, Verlust an Synapsen, gestörter Zellzyklus.

3.  Störung der Blut-Hirnschranke (BHS): Bereits früh im Verlauf kommt es zu einer Schädigung der BHS, wodurch es zu einem Eintritt potentiell toxischer Substanzen in das ZNS kommt (Bell et al. 2012, Carmeliet & DeStrooper 2012).

4.  Akkumulation fehlgefalteter Proteinbruchstücke:

a.  ß-Amyloid 1-42 (Aβ42) entsteht durch (»falsche«) Spaltung mittels β- und γ-Sekretase aus dem sog. Amyloid-Precursor-Protein (APP). Aβ42 ist v. a. in monomerer und dimerer Form neurotoxisch. Amyloidablagerungen in den zerebralen Gefäßen führen zur kongophilen Angiopathie mit konsekutiven Mikrohämorrhagien.

b.  Intraneuronale tau-Ablagerungen: Diese bestehen überwiegend aus hyperphosphoryliertem tau-Protein, welches sich zu Neurofibrillen (Tangles) zusammenfindet. Neurofibrillen und Amyloid-Ablagerungen scheinen sich wechselseitig zu beeinflussen, möglicherweise sogar in ihrem deletären Einfluss gegenseitig zu verstärken (Querfurth & LaFerla 2010).

5.  Verlust an Synapsen und synaptische Dysfunktion: Beginnend im Hippokampus gehen im Verlauf der AK mehr Synapsen als Neurone verloren. Der synaptische Verlust korreliert am besten mit dem Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung.

6.  Verlust an Neurotransmittern und Neurotrophinen: Defizite bestehen v. a. im cholinergen (cholinerge Hypothese der AK) und glutamatergen System. Die Zahl affarenter cholinerger Projektionen aus dem Ncl. basalis Meynert in alle kortikalen Areale nimmt ab. Später auch überschießende glutamaterge Stimulation. Reduktion neurotropher Wachstumsfaktoren wie BDNF.

7.  Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress: Aβ42 ist ein potentes mitochondriales Toxin und schädigt die mitochondriale DNA. Peroxidation von Membranlipiden durch oxidativen Stress.

8.  Neuroinflammation bzw. Störungen des Immunsystems: Mikrogliaaktivierung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Il 1, Il 6, TNF-a) und Aktivierung des klassischen Komplementweges.

9.  Vaskuläre Veränderungen: 60–90 % der Patienten mit AK weisen vaskuläre Veränderungen, zumeist der weißen Substanz, auf. Eine kongophile Amyloid-Angiopathie besteht bei 90 % der Patienten. Modifizierbare Risikofaktoren umfassen den arteriellen Hypertonus im mittleren Lebensalter, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Rauchen, eine geringe körperliche Aktivität sowie Übergewicht im mittleren Lebensalter (Hampel et al. 2011).

10.  Insulin-Resistenz: Diabetes zählt zu den Risikofaktoren der AK. Bei einigen Patienten mit AK liegt eine periphere wie auch zentrale Insulin-Resistenz vor (de la Monte 2012).

11.  Verlust der Ca-Regulation: Gestörte Ca-Homeostase bei der AK, gerade bei familiären Fällen. Die erhöhte glutamaterge Transmission verstärkt den zytosolischen Ca-Influx.

12.  Störung des Cholesterin-Transportes