Role of IFN-y in the immunity and control of gastrointestinal nematode infections

Infections by gastrointestinal nematodes mandate an effective type 2 response for the parasite clearance. In line with the cross-regulatory nature of Th1 lineage specifying factors on the differentiation of Th2 cells seen at the molecular level, strong type 1 activity resulted by inflammation associated with senescence, specific genetic predisposition and co-infections with intracellular pathogens exacerbate the Th2 responses resulting in poor resistance in nematode infections. Despite reported cross-regulation, the Th1 and Th2 pathways are not mutually exclusive as polarization with IFN-g, IL-12 and IL-4 results in the generation of T-bet and GATA-3 co-expressing Th2/1 cells in vitro. Th2/1 cells are also induced naturally in nematode infections (Affinass et al., 2018; Bock et al., 2017; Peine et al., 2013).
In the current study we demonstrate that the IFN-g competence progressively rises with the age of uninfected BALB/c mice displaying high resistance to nematode infection. The elevated type 1 bias in 5-10 months old compared to 2-3 months old mice resulted in poor parasite control manifested by higher female fecundity in the mature cohort infected with H. polygyrus. The poor resistance was accompanied by stronger generation and mucosal accumulation of Th2/1 hybrid cells and elevated proportions of parasite specific IFN-g producing cells.
Substantiating the above findings, restriction of IFN-g availability in the priming phase of nematode infection led to improved resistance coinciding with sharp reduction in systemic and mucosal Th2/1 cells and a near complete absence of parasite specific IFN-g producing cells. Conversely, supplementation of early IFN-g availability led to impaired parasite control associated with robust expansion of Th2/1 cells and a significant rise in IFN-g producing cells in parasite specific T cell pool. Importantly, elevated IFN-g availability did not inhibit classical Th2 cells in the long run and rather promoted an accumulation of systemic GATA-3+ Teff cells in IFN-g treated BALB/c mice. The increased parasite egg production upon IFN-g treatment was traced back to the increased fitness of the L4 larvae maturating in the gut of IFN-g treated mice.
In line with the findings in differently aged mice, C57BL/6 mice genetically predisposed to higher susceptibility in H. polygyrus infection more rapidly accumulate Th1 cells at steady state compared to resistant BALB/c mice. The elevated type 1 activity in C57BL/6 mice translated to greater accumulation of small intestinal Th2/1 cells post infection and poor resistance compared to BALB/c mice. However, the stark differences seen between the strains at younger age leveled out in older mice due to increased IFN-g competence and increased bias in favor of Th2/1 cells in mature BALB/c mice. Restricting IFN-g availability in C57BL/6 mice led to increased resistance thereby substantiating the significance of IFN-g in differential susceptibility across inbred lines. Overall, our findings report an age-dependent reduction in anti-nematode type 2 immunity resulted by steady state accumulation of IFN-g competent effector cells in the vertebrate host. Rolle von IFN-g bei der Immunität und Kontrolle gastrointestinaler Nematodeninfektionen

Infektionen durch Magen-Darm-Nematoden erfordern eine effektive Typ-2 Immunantwort für die Beseitigung des Parasiten. Entsprechend der Kreuzregulation der T-Helferzelldifferenzierung durch molekulare Faktoren, welche die Th1-Differenzierung unterstützen, kann eine starke Typ-1-Immunaktivität als Ergebnis von Immunseneszenz, spezifischer genetischer Prädisposition oder der Ko-Infektionen mit intrazellulären Pathogenen die Ausbildung von Th2-Antworten behindern, was zu einer geringen Resistenz gegen Nematodeninfektionen führen kann. Vorherige in vitro und in vivo Studien haben gezeigt, dass sich die Differenzierungswege in Th2- beziehungsweise Th1- Zellen nicht gegenseitig ausschließen, da T-Helferzellen unter gleichzeitiger Einwirkung der Th1-beziehungsweise Th2-polarisierenden Zytokine IFN-g/IL-12 und IL-4 einen Th2/1-Hybridphänotyp annehmen. Dieser Differenzierungsstatus ist durch die Koexpression von GATA-3 und T-bet gekennzeichnet und vorherige Arbeiten haben gezeigt, dass die Differenzierung von Th2/1-Hybridzellen auch als natürliche Reaktion auf Infektionen mit Darmnematoden vorkommt (Affinass et al., 2018; Bock et al., 2017; Peine et al., 2013).
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass es in gesunden Labormäusen der gegen Nematodeninfektionen hoch resistenten BALB/c-Linie mit steigendem Alter zu einer Zunahme der IFN-g-Kompetenz kommt. Als Konsequenz dieses Th1-Bias ist die Kontrolle einer Nematodeninfektionen beeinträchtigt, wenn BALB/c-Mäuse im Alter von 5-10 Monaten anstatt von 2-3 Monaten mit H. polygyrus infiziert werden, was aus der erhöhten Eiproduktion der Würmer in älteren Mäusen ersichtlich wird. Die verminderte Resistenz der geht einher mit der Anreicherung von Th2/1-Hybridzellen in der Mukosa und mit einem erhöhten Anteil von IFN-g produzierenden, parasiten-spezifischen T-Helferzellen.
Dieser Zusammenhang konnte durch die Blockade von IFN-g in der frühen Phase der Immunantwort weiter belegt werden. Dieser Ansatz führte zu einer drastischen Reduktion von systemischen und mukosalen Th2/1-Hybridantworten und dem nahezu vollständigen Ausbleiben der IFN-g Produktion durch parasiten-spezifische T-Zellen, wodurch die Resistenz erhöhte wurde. Wurde jedoch die Verfügbarkeit von IFN-g in der frühen Infektionsphase durch Gabe des Zytokins erhöht, so resultierte dies in der starken Expansion von Th2/1 Hybridzellen, einer signifikanten Zunahme von IFN-g produzierenden Zellen in der parasiten-spezifischen T-Zellpopulation und der verminderten Kontrolle der Parasiteninfektion. Zudem zeigte sich, dass die erhöhte Verfügbarkeit von IFN-g die Differenzierung von klassischen GATA-3+ Th2-Zellen langfristig nicht inhibiert, sondern dass es nach IFN-g-Behandlung von BALB/c Mäusen zu einer gesteigerten systemischen Akkumulation von GATA-3+ Zellen kommt. Weiter konnte die nach IFN-g Gabe erhöhte Eiproduktion durch die Parasiten mit einer erhöhten Fitness des sich im Darm entwickelnden vierten Larvenstadiums nach IFN-g Gabe in Zusammenhang gebracht werden.
Abweichend von der verzögerten, altersbedingten Zunahme der IFN-g-Kompetenz von BALB/c Mäusen zeigten Mäuse der C57BL/6-Linie mit einer genetisch veranlagten hohen Empfänglichkeit für die H. polygyrus-Infektion bereits als junge Tiere eine Anreicherung von Th1-Zellen in Abwesenheit von Infektionen. Nach Wurminfektion resultierte die stärkere Typ-1 Aktivität der C57BL/6 Linie in der stärkeren Anreicherung von Th2/1-Zellen im infizierten Dünndarm und in der geringeren Resistenz im Vergleich zur BALB/c Linie. Diese deutlichen Unterschiede zwischen den beiden Mauslinien zeigten sich insbesondere bei jungen Tieren. In älteren Tieren glichen sich jedoch die Reaktionen auf die Infektion durch die Zunahme der IFN-g Kompetenz und die verstärkte Bildung von Th2/1 Zellen in älteren BALB/c Mäusen an. Die Beschränkung der IFN-g Verfügbarkeit in C57BL/6 Mäusen führte zu einer erhöhten Resistenz, was die Bedeutung von IFN-g für die unterschiedliche Empfänglichkeit von Mauslinien unterstreicht.
Zusammenfassend zeigt diese Studie also eine altersabhängige Abnahme der Typ-2 abhängigen Immunität gegenüber Nematodeninfektionen durch die spontane Zunahme von IFN-g kompetenten Zellen.