RESTENOSEPHÄNOMENE IN ARTERIEN

Die Restenose ist eine der häufigsten Komplikationen nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA). Vor allem Diabetes mellitus Patienten leiden an einem erhöhten Risiko an einer Restenose zu erkranken. Dabei ist nicht klar, inwieweit ein zumindest intermittierend auftretendes verstärktes Insulin-/IGF-1-Signal pathophysiologisch bedeutsam ist. Da IRS-Proteine sowohl den PI3K-Weg als auch den MAPK-Weg aktivieren und beide Wege in eine Aktivierung von mTOR münden, stellen IRS-Proteine möglicherweise eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Restenosebildung dar. Deswegen wurde eine Maus generiert, die in glatten Gefäßmuskelzellen eine Überexpression von IRS-2-Protein zeigte, indem eine Maus mit einem IRS-2-Transgen und einer vorangehenden loxP-flankierten Stopkassette und eine Maus, die die Cre-Rekombinase unter dem SM22-Promoter exprimiert, gekreuzt wurden. Eine basal verstärkte Insulin-/IGF-1-Signaltransduktion konnte sowohl in Aorten als auch in isolierten glatten Gefäßmuskelzellen gezeigt werden.

Phänotypisch entwickelten sich die IRS-2-überexprimierenden Mäuse bis auf eine Vergrößerung des Herzens, die durch die dort promoterbedingt ebenfalls auftretende IRS-2-Überexpression erklärt werden kann, wie die Kontrolltiere. Insbesondere der histologische Aufbau der Arterien und die Glukose- bzw. Insulintoleranztests zeigten keine Auffälligkeiten. Durch eine Ballondilatation wurde ein arterielles Remodeling in der Arteria carotis communis induziert. Die Stärke der Neointimabildung wurde durch serielle histologische Schnitte ausgewertet und konnte in den COOE-Mäusen deutlich dargestellt werden. Die IRS-2OE-Mäuse zeigten allerdings keine Neointimabildung trotz sichtbarer Dilatation des Gefäßes. In vitro proliferierten IRS-2-überexprimierende isolierte glatte Gefäßmuskelzellen schneller als die entsprechenden Kontrollzellen, sowohl IRS-1-Knock-out- als auch IRS-2-Knock-out-Zellen, diese jedoch langsamer. Da laut verfügbarer Literatur Proliferation, Migration und Zellüberleben durch den PI3-Kinase Signalweg gleichsinnig reguliert werden, muss angenommen werden, dass die Zellkultur die Situation in vivo nur sehr eingeschränkt darstellen kann.

Die Überexpression von IRS-2-Protein in glatten Gefäßmuskelzellen schützt vor der Bildung einer Neointima. Der Mechanismus ist am ehesten im Zusammenspiel verschiedener Zelltypen zu sehen, wie z.B. der in diesem Rahmen vorkommenden Entzündungsreaktion, und bedarf weiterer Klärung anhand neuer experimenteller Modelle.