The role of the antioxidant protein sestrin 2 in emphysema development in mice

Derzeit gehört die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) zu der vierthäufigsten Todesursache weltweit. Trotz bisherigen umfangreichen Bemühungen, gibt es bis heute noch keinen Therapieansatz, der die Entwicklung der COPD-Erkrankung verhindert oder gar eine bereits etablierte Erkrankung heilen kann. Bisher können lediglich ein Teil der Symptome behandelt werden. Folglich verursacht COPD eine hohe Morbidität, Mortalität und Invalidität resultierend in einer Erschöpfung von Gesundheitsressourcen und einer sozioökonomische Belastung. Zu den Hauptmerkmalen der COPD gehört das Lungenemphysem, charakterisiert durch eine Zerstörung der Alveolen aufgrund einer Exposition gegenüber schädlicher Partikel und Gase. Zu den bedeutendsten Faktoren scheinen eine Inhalation von Zigarettenrauch und eine Verbrennung von Biomasse zum Kochen und Heizen zu sein. Derzeit wird eine Dysregulation von Signalwegen zur Erhaltung der Lungenintaktheit mit der Entwicklung eines Lungenemphysems in Verbindung gebracht. Reaktive Sauerstoffspezies, die nach einer Rauch-Exposition generiert werden, könnten diese alveolaren Instandhaltungsmechanismen zerstören. Bisherige Studien berichteten, dass eine Inaktivierung des Sestrin-2 Gens, welches ein Mitglied der Familie von hoch konservierten antioxidativen Proteinen kodiert, zu einem partiellen Schutz des Krankheitsphänotypes in einem genetisches Emphysem-Maus-Modell führte. Diese zunächst widersprüchliche Erkenntnis, dass eine Inaktivierung eines antioxidativen Proteins vor einem genetisch induzierten Emphysems schützt, wurde auf die Restoration des beeinträchtigten TGF-ß Signalweges zurückgeführt. Zusätzlich wurde gezeigt, dass Sestrin-2 mTOR inhibiert. Im Rahmen dieser Dissertation sollte daher die Hypothese untersucht werden, ob Sestrin-2 eine Rolle bei der Entwicklung eines Lungenemphysems in einem Zigarettenrauch- induzierten Emphysemmodell der Maus spielen könnte. Hierfür wurden Wildtyp- und Knockout-Mäuse 6 Stunden pro Tag, 5 Tage die Woche für 8 Monate bei einer Rauchpartikelkonzentration von 140 mg/m³ beraucht. Rauch-exponierte Wildtyp-Mäuse entwickelten ein Lungenemphysem und eine pulmonale Hypertonie funktionell gekennzeichnet durch eine signifikant erhöhte Lungencompliance und durch einen signifikanten Anstieg des systolischen rechtsventrikulären Druckes. Morphometrische Analysen zeigten zusätzlich signifikante strukturelle Veränderungen: eine Erhöhung des Gesamtluftraums der Alveolen und des mittleren Abstandes zwischen den Alveolarsepten, sowie eine niedrigere alveolare Septendicke. Eine Inaktivierung von Sestrin-2 in Knockout-Mäusen verhinderte die Entwicklung eines Lungenemphysems, da im Vergleich zu den respektiven Kontrolltieren keine signifikanten Veränderungen in den genannten Parametern zu sehen waren. Sestrin-2 und PDGFRß mRNA waren im Lungenhomogenat von Wildtyp-Mäusen nach Rauch-Exposition entsprechend hoch- und herunterreguliert. Des Weiteren zeigten Rauch-exponierte Sestrin-2 Knockout-Mäuse eine erhöhte Anzahl an Alveolarepithelzellen Typ II und eine verminderte Anzahl an apoptotischen Zellen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Mit dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein Knockout von Sestrin-2 den PDGFRß- Signalweg induziert und somit die Lungenintaktheit während einer Rauch-Exposition erhalten bleibt. Hierbei wurden Ereigniskaskaden initiiert, die in einer erhöhten ATII Zellproliferation und Elastinproduktion resultierten. Diese Ergebnisse werden unter anderem mit dem KGF und dem mTOR-Signalweg in Verbindung gebracht. Vorausgesetzt, dass man diese Ergebnisse auf den Menschen übertragen kann, könnte ein Sestrin-2 Antagonist eine neue Behandlungsstrategie für COPD-Patienten sein.