Pathomechanismen und experimenteller Therapieansatz der BAG3 (P209L) myofibrillären Myopathie

Die Analyse der Knock-In Mausmodelle Bag3ΔIPV und Bag3P215L zeigte, dass eine Mutation des mauseigenen, endogenen Bag3 nicht zu der Ausprägung einer myofibrillären Myopathie führt. Das PGK-Cre x CAG-BAG3P209L- eGFP Mausmodel jedoch konnte als erstes Mausmodel den Phänotyp der BAGP209L myofibrillären Myopathie im humanen Patienten vollständig darstellen. Die CAG-BAG3P209L-Mäuse wiesen gegenüber den Kontrollmäusen ein Gewichtsdefizit auf und 12 % verstarben bereits auf Grund ihres starken Phänotyps vor der 5. Lebenswoche. Darüber hinaus entwickelten sie nicht nur eine restriktive Kardiomyopathie, sondern auch eine deutliche Schwäche der Skelettmuskulatur. Des Weiteren konnte der Pathomechanismus der BAG3P209L myofibrillären Myopathie dargestellt werden. Der Pathomechanismus der BAG3P209L myofibrillären Myopathie beruht auf der erhöhten Aggregationsneigung des BAG3 auf Grund seiner veränderten Tertiär- bzw. Quartärstruktur, dem Funktionsverlust des CASAKomplexes und dem somit beeinträchtigen PQC-Systems. Zudem zeigte das therapeutische Experiment an CAG-BAG3P209L-Mäusen auf Basis einer hBAG shRNA und unter Verwendung eins AAVrh10 Vektors eine deutliche Reduktion des Herz- und Skelettmuskelphänotyps. Der vielversprechende therapeutische Ansatz wird perspektivisch durch eine Injektion des hBAG shRNA AAVrh10 an P1 erweitert werden, um auf diese Weise einen dritten Injektionszeitpunkt analysieren und somit das bestmögliche Alter der Mäuse für eine Therapie der BAG3P209L myofibrilläre Myopathie herausfinden zu können. Zudem sollte über Modifikationen des hBAG shRNA Therapiemodels nachgedacht werden, so könnte durch einen alternativen Vektor wie die Lentiviren die Problematik der Immunogenität der AAVs ausgeschlossen werden, ebenso sollte die für die BAG3P209L-Punktmutation spezifische shRNA kreiert werden, um eine Anwendung im humanen Patienten zu ermöglichen. Geplant ist auch der Einsatz eines CRISPR/Cas9-Systems in CAG-BAG3P209L-Mäusen. Weitere Therapiemodelle wie das Prime-Editing stellen perspektivisch zusätzliche Alternativen für die Behandlung der BAG3P209L myofibrilläre Myopathie dar. Neben dem therapeutischen Aspekt gilt es in Zukunft auch zu untersuchen, worin die Ursache für die Fasertypenverschiebung in den CAG-BAG3P209LMäusen liegt. Neben einer nervalen Ätiologie, bei der es auf Grund eines veränderten Innervationsmuster zu einer Verschiebung der Fasertypen käme, sollte analysiert werden, ob die BAG3P209L Mutation zu einer veränderten Expression des Transkriptionsfaktors NFAT führt und es somit zur Muskelfaserverschiebung kommt.