Zielgerichtete Therapie des kolorektalen Karzinoms

1.Epidemiologische Daten und aktuelle Therapiekonzepte des kolorektalen
Karzinoms14
1.1.Einleitung14
1.2.Epidemiologie14
1.3.Frühe oder lokal fortgeschrittene Stadien (UICC 0-III)15
1.3.1.Kolonkarzinom15
1.3.2.Rektumkarzinom15
1.4.Metastasiertes kolorektales Karzinom (Stadium IV)16
1.4.1.Therapieprinzipien in der Erstliniensituation16
1.4.2.Synchron metastasiertes KRK17
1.4.3.Limitierte Metastasierung17
1.4.3.1.Resektable Lebermetastasen17
1.4.3.2.Limitierte Metastasierung – “Oligometastasierte Erkrankung”17
1.4.3.3.Zielsetzung: Systemische Krankheitskontrolle ohne Option für Resektion oder lokale Ablation18
1.4.4.Zweit- und Drittlinientherapie18
1.4.5.Therapiekonzepte molekular definierter Subgruppen18
1.5.Literatur19
2.Molekulare Entstehungswege und Pathologie der kolorektalen Karzinome21
2.1.Einleitung21
2.2.Entstehungswege der kolorektalen Karzinome21
2.2.1.Adenom-Karzinom-Sequenz-Weg21
2.2.2.Mikrosatelliten-Instabilitätsweg (MSI)22
2.2.3.Definition der MSI-H-Karzinome und klinische Besonderheiten23
2.2.4.Serratierter Karzinogeneseweg23
2.3.Wichtige Moleküle der Karzinogenese kolorektaler Karzinome24
2.3.1.APC24
2.3.2.KRAS24
2.3.3.DCC25
2.3.4.p5325
2.3.5.BRAF25
2.3.6.HER225
2.4.Zusammenfassung und Ausblick26
2.5.Literatur26
3.Gensignaturen beim kolorektalen Karzinom und ihre therapeutischen
Perspektiven28
3.1.Die Adenom-Karzinom-Sequenz (Tumorsuppressor-Phänotyp, chromosomale Instabilität)29
3.2.Der serratierte Signalweg29
3.3.Der alternative Signalweg30
3.3.1.The Cancer Genome Atlas (TCGA)30
3.3.2.Die Konsensuskonferenz zur molekularen Subtypisierung30
3.4.Literatur31
4.Immunologie des kolorektalen Karzinoms33
4.1.Einleitung33
4.2.Immunzellen im kolorektalen Karzinom: Lymphozyten34
4.3.Cytokine und Chemokine im kolorektalen Karzinom36
4.4.Immunzellen im kolorektalen Karzinom: Makrophagen36
4.5.Immunzellen im kolorektalen Karzinom: Myeloid Derived Suppressor Cells (MDSCs)37
4.6.Signalmoleküle auf Tumorzellen und auf Immunzellen38
4.7.Immuntherapie des kolorektalen Karzinoms: Gegenwart und Ausblick39
4.8.Literatur40
5.Antiangiogene Therapie des kolorektalen Karzinoms42
5.1.Einleitung42
5.2.Angriffspunkte antiangiogener Therapiestrategien42
5.3.Antiangiogene Therapiestrategien in der adjuvanten Therapie beim Kolonkarzinom43
5.4.Antiangiogene Therapiestrategien in der metastasierten Situation beim KRK44
5.4.1.Biomarker und die Rolle der Lokalisation des Primärtumors ("Sideness")44
5.4.2.Erstlinientherapie mit Bevacizumab beim mKRK44
5.4.2.1.Chemotherapeutische Zweifachkombinationen mit Bevacizumab oder Aflibercept44
5.4.2.2.Fluoropyrimidin-Monotherapie mit Bevacizumab47
5.4.2.3.Chemotherapeutische Dreifach-Kombination mit Bevacizumab48
5.4.3.Bevacizumab in der Konversionstherapie bei Lebermetastasen48
5.4.4.Antiangiogene Zweitlinientherapie beim mKRK48
5.4.5.Antiangiogene Erhaltungstherapie beim mKRK49
5.4.6.Antiangiogene Therapie mit Bevacizumab "Beyond Progression"51
5.5.Regorafenib beim stark vorbehandelten Patienten mit mKRK52
5.6.Weitere Tyrosinkinase-Inhibitoren in der antiangiogenen Therapie des mKRK52
5.7.Weitere antiangiogene Wirkstoffe in der frühen klinischen Entwicklung53
5.8.Zusammenfassung53
5.9.Literatur54
6.Anti-EGFR-Therapie des kolorektalen Karzinoms59
6.1.Einführung59
6.2.EGFR59
6.3.EGFR-Antagonisten59
6.4.Initiale Entwicklung der Anti-EGFR-mAK in der Therapie chemoresistenter Tumore60
6.4.1.Cetuximab60
6.4.2.Panitumumab62
6.4.3.Generelle Nebenwirkungen62
6.5.Entwicklung des RAS-Mutationsstatus als prädiktiver Biomarker und weitere
Biomarkeranalysen62
6.6.Anti-EGFR-mAKs in früheren Therapielinien63
6.7.Anti-EGFR-mAK in der adjuvanten Situation64
6.8.Anti-EGFR-Therapie und Rektumkarzinom (neoadjuvante Therapie)65
6.9.Literatur65
7.Tyrosinkinase-Inhibition beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom68
7.1.Einleitung68
7.2.Studienergebnisse zu Einzelsubstanzen68
7.2.1.Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) von VEGF-Rezeptoren und Multi-TKI68
7.2.1.1.Cediranib (AZD2171)69
7.2.1.2.Vatalanib70
7.2.1.3.Regorafenib72
7.2.1.4.Nintedanib75
7.2.2.Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen den EGF-Rezeptor76
7.2.2.1.Gefitinib76
7.2.2.2.Erlotinib77
7.2.3.BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib, Dabrafenib)79
7.3.Zusammenfassung und Ausblick80
7.4.Literatur81
8.TAS-102: Neue Therapieoption bei fortgeschrittenen kolorektalen
Karzinomen84
8.1.Einleitung84
8.1.1.Wirkungsweise von TAS-10284
8.2.Klinische Entwicklungsgeschichte von TAS-10285
8.2.1.Dosisfindung (Phase I)85
8.2.2.Phase II und III (Zulassungsstudien)86
8.3.Klinischer Einsatz von TAS-10287
8.3.1.Wann ist TAS-102 indiziert?87
8.3.2.Spezielle Indikationen88
8.3.3.Prädiktionsfaktoren (Biomarker)89
8.3.4.Ausblick auf zukünftige Entwicklungen (Kombinationstherapie)90
8.4.Fazit90
8.5.Literatur91
9.Targeted Therapies 3.0 beim kolorektalen Karzinom93
9.1.Einleitung93
9.2.BRAF-Mutationen als Target beim KRK93
9.3.Tumorevolution als Target am Beispiel von HER2/neu94
9.4.Mikrosatelliten-Instabilität und Immunscores95
9.5.Konsensusklassifikationen des kolorektalen Karzinoms und mögliche Targets95
9.6.Fazit97
9.7.Literatur97
10.Abkürzungsverzeichnis99
Index100