Sequenztherapie bei gastrointestinalen Tumoren: Kolorektales Karzinom - Magenkarzinom - Pankreaskarzinom

1. Aktueller Stellenwert der Sequenztherapie bei gastrointestinalen Tumoren 13
2. Molekularpathologie und Genetik metastasierter kolorektaler
Karzinome (mKRK) 15
2.1. Genetik – erbliche Krebssyndrome 15
2.2. Prognostische und prädiktive Marker in der Therapie des mKRK – Mutationen und
Primärtumor-Lokalisation 17
2.2.1. RAS-Mutationen 17
2.2.2. Primärtumor-Lokalisation 19
2.2.3. BRAF-Mutationen 19
2.2.4. HER2/neu-Amplifikation 21
2.2.5. Weitere genetische Alterationen 21
2.3. Das Tumorstroma als Therapietarget – Mikrosatelliten-Instabilität und Immuntherapie 22
2.4. Gensignaturen – Rolle in der Therapieentscheidung 23
2.5. Literatur 24
3. Sequentielle Therapiekonzepte beim metastasierten kolorektalen
Karzinom 27
3.1. Therapieprinzipien 27
3.2. Therapieprinzipien in der ersten Behandlungslinie 29
3.3. Therapieprinzipen in der zweiten und dritten Linie 30
3.3.1. Trifluridin/Tipiracil 30
3.4. Literatur 31
4. Stellenwert der Immuntherapie beim kolorektalen Karzinom 33
4.1. Einleitung 33
4.2. Immuntherapie bei dMMR/MSI-H-mKRK 33
4.2.1. Monotherapie mit PD-1-Inhibitoren 33
4.2.2. Kombination von PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren 34
4.2.3. Kombination von PD-1/L1 und Anti-VEGF-Therapie 35
4.3. Immuntherapie bei pMMR/MSS-mCRC 35
4.3.1. Immuntherapeutische Ansätze 35
4.3.2. Immuntherapie in Kombination mit anderen Therapieansätzen 35
4.3.3. Lokale Ablation 35
4.3.4. Chemotherapie ± Bevacizumab oder Cetuximab 35
4.3.5. Tyrosinkinase-Inhibitoren 36
4.4. Laufende/aktuelle klinische Studien 36
4.4.1. dMMR/MSI-H 36
4.4.2. pMMR/MSS- bzw. MMR/MSI-Status-unabhängig 36
4.5. Literatur 37
5. Molekularpathologie und Genetik beim metastasierten Magenkarzinom 40
5.1. Epidemiologie 40
5.2. Klinische Einteilung 40
5.3. Der epidermale Wachstumsfaktor HER2 41
5.4. Molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms 43
5.4.1. Das chromosomal instabile Magenkarzinom (CIN) 44
5.4.2. Das genomisch stabile Magenkarzinom (GS) 44
5.4.3. Epstein-Barr-Virus-assoziierte Magenkarzinome (EBV) 44
5.4.4. Das Mikrosatelliten-instabile Magenkarzinom (MSI) 46
5.5. Zusammenfassung und Ausblick 47
5.6. Literatur 47
6. Sequenztherapie des Magenkarzinoms 49
6.1. Perioperative Therapie 49
6.2. Palliative Therapie 49
6.2.1. Erstlinien-Therapie 49
6.2.2. Zweitlinien-Therapie 52
6.2.3. Drittlinien-Therapie 53
6.3. Literatur 54
7. Zukünftige Strategien beim fortgeschrittenen oder metastasierten
Magenkarzinom 58
7.1. Einleitung 58
7.2. Studien mit HER2neu-zielgerichteten Therapien 58
7.3. Studien mit anti-angiogenen Inhibitoren 58
7.3.1. Regorafenib 59
7.3.2. Ramucirumab 59
7.4. Studien mit EGFR-Inhibitoren 59
7.4.1. Panitumumab 59
7.4.2. Cetuximab 59
7.4.3. Gefitinib 60
7.5. Bedeutung der zellulären Immunabwehr 60
7.6. Neue Möglichkeiten, die antitumorale Immunantwort zu reaktivieren 62
7.7. Onkolytische Viren 62
7.8. Biomarker für die Wirksamkeit der Immuntherapie 63
7.9. Zusammenfassung 64
7.10. Literatur 64
8. Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms 67
8.1. Einleitung 67
8.2. Progressionsmodell des Pankreaskarzinoms 67
8.2.1. Pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN) 67
8.2.2. Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) als Vorläufer des Pankreaskarzinoms 68
8.2.3. Muzinös-zystische Neoplasien (MCN) 68
8.3. Molekulargenetik des Pankreaskarzinoms 68
8.3.1. Telomere 68
8.3.2. Das KRAS-Onkogen 69
8.3.3. Der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalweg 69
8.3.4. Das Tumorsuppressor-Gen p16INK4 70
8.3.5. Das Tumorsuppressor-Gen p53 70
8.3.6. Das Tumorsuppressor-Gen SMAD4 70
8.3.7. Die Tumorsuppressor-Gene BRCA 1/2 71
8.3.8. Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) 71
8.3.9. Das LKB1/STK11-Gen 71
8.4. TNM-und CRM-Klassifikation beim Pankreaskarzinom 72
8.5. Literatur 73
9. Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms 74
9.1. Einleitung 74
9.2. Die Erstlinien-Therapie – was für welchen Patienten? 74
9.3. Optionen in der Zweitlinie 76
9.4. Daten zur Zweitlinien-Therapie aus prospektiven, randomisierten Studien 76
9.4.1. Kombinationen mit Oxaliplatin 76
9.4.2. Kombinationen mit nanoliposomalem Irinotecan 78
9.5. Sequenzen in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms 79
9.6. Weitere Therapielinien 80
9.7. Ausblick 80
9.8. Literatur 80
10. Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem
Pankreaskarzinom 82
10.1. Molekulare Signalwege und zielgerichtete Therapien 82
10.1.1. RAS-abhängige Signalwege 82
10.1.2. JAK/STAT-Signalweg 83
10.1.3. DNA damage response 83
10.1.4. Molekulare Subtypen 84
10.1.5. Tumormikroenvironment und Stromamodulation 85
10.1.6. Hypoxie und metabolische Therapiestrategien 86
10.1.7. Antistromale Therapiestrategie 86
10.2. Immuntherapie 87
10.3. Literatur 89
11. Sequenztherapie bei gastrointestinalen Tumoren – Ausblick und Forschung 91
12. Abkürzungsverzeichnis 93
Index 95