Ute Moog, Olaf Reiß: Medizinische Genetik für die Praxis 1
Innentitel 4
Impressum 5
Vorwort 6
Abkürzungen 7
Inhaltsverzeichnis 13
Anschriften 23
Teil I: Grundlagen 26
1 Rechtliche Grundlagen 27
Einführung 27
Welche Untersuchungen fallen unter das GenDG? (§2) 28
Diagnostische und prädiktive Untersuchungen (§3) 29
Wer darf genetische Untersuchungen durchführen? (§7) 29
Qualifikation für die fachgebundene genetische Beratung (§7 Abs.3 und §23 Abs.2) 29
Qualifikationsvoraussetzungen 30
Konsequenzen des GenDG 30
Genetische Beratung (§8, §9 und §10) 30
Ergebnismitteilung (§11) sowie Umgang mit Proben (§13 Abs.1) und Ergebnissen (§12 Abs.1) 32
Nicht einwilligungsfähige Personen (§14) 33
Vorgeburtliche Diagnostik (§15) 33
Reihenuntersuchungen (§16) 34
Klärung der Abstammung (§17) 34
Versicherungsbereich (§18) 34
Beschäftigungsverhältnis (§19) 34
Literatur 34
2 Grundsätze humangenetischer Beratung 35
Einführung 35
Struktur und Eröffnung einer genetischen Beratung 35
Terminvergabe und Vorinformationen 35
Beratungsteilnehmer und Setting 36
Gesprächseinstieg und Überweisungskontext 36
Klärung der Fragestellung und des Beratungsauftrags 37
Ablauf einer genetischen Beratung 38
Eigen- und Familien„anamnese 38
Beratungsinhalte und Informationsvermittlung 39
Informationen zum Krankheitsbild und dessen Vererbung 40
Handlungsoptionen 41
Didaktisches Material 43
Zusammenfassung und Abschluss des Beratungsgesprächs 43
Übertragung auf den individuellen Fall und Reflexion mit dem Ratsuchenden 43
Zuverlässigkeit der Diagnose 43
Vermittlung von Erkrankungsrisiken und Wahrscheinlichkeiten 44
Zusammenfassung und weiteres Vorgehen 45
Dokumentation 45
Beratung im Kontext genetischer Diagnostik 46
Beratung bei diagnostischer Untersuchung 46
Folgeberatung zur Befundmitteilung 46
Beratung bei prädiktiver Untersuchung 47
Untersuchung von Kindern 48
Prinzipien genetischer Beratung 49
Ergebnisoffene Beratung als Prozess 49
Belange von Individuum und Familie 49
Beraterhaltung im Wandel der Zeit 50
Gesprächstechniken 51
Supervision 51
Kooperation 51
Kooperation mit anderen Berufsgruppen 51
Kooperation mit Patientengruppen 52
Psychosoziale Einflussfaktoren auf das Beratungsgespräch 52
Aktuelle Belastungssituation 52
Konflikte im Beratungsgespräch und Interventionsmöglichkeiten 53
Beschwerdemanagement 55
Zusammenfassung und Ausblick 55
Literatur 55
Webseiten 56
3 Grundlagen der Vererbung 57
Einführung 57
Genetische Variabilität 57
Genotyp 57
Allel 57
Genetische Mosaike 58
Funktionelle Konsequenzen genetischer Veränderungen 58
Manifestationsmechanismen genetischer Varianten 60
Vom Genotyp zum Phänotyp 60
Penetranz und Expressivität, Epistase 62
Dominant und Rezessiv 63
Besondere Pathomechanismen 67
Dynamische Mutationen, Repeat-Expansionen 67
Epigenetik und genomisches Imprinting 69
Erbgänge 71
Autosomal-dominante Vererbung 71
Autosomal-rezessive Vererbung 71
X-chromosomale Vererbung 73
Y-chromosomale Vererbung 73
Mitochondriale Vererbung 74
Digene Vererbung 74
Stammbaumdokumentation 75
Literatur 76
4 Klinisch-genetische Untersuchung 77
Einführung 77
Indikationen und Ziele 78
Bestandteile der klinisch-genetischen Untersuchung 79
Anamnese 79
Familienanamnese/Stammbaum 79
Körperliche Untersuchung 80
Dokumentation 91
Terminologie von Dysmorphiezeichen 92
Fotodokumentation 92
Bestimmung von Körpermaßen 93
Gewichtung von Dysmorphiezeichen und Syndromsuche 93
Diagnostik 94
„Forward Genetics“ – vom klinischen Bild zum Gendefekt 94
„Reverse Genetics“ – vom Gendefekt zur Klinik 95
Ausblick 95
Literatur 95
Teil II: Beratung und Diagnostik bei häufigen Fragestellungen 96
5 Pränatalmedizin 97
Einführung 97
Allgemeine Schwangerschaftsvorsorge: die klinisch-genetische Perspektive 97
Anamnese 97
Management 98
Diagnostische Optionen zur Risikospezifizierung 99
Ultraschalluntersuchungen 99
Ersttrimestertest 99
Nicht invasiver genetischer Trisomietest am mütterlichen Blut 103
Diagnostische Optionen bei Risikoschwangerschaften 104
Eingriffe 104
Genetische Labordiagnostik 105
Spezialisierte Ultraschalldiagnostik und MRT 115
Genetische Beratung bei Risikoschwangerschaften 116
Erhöhtes Risiko nach Ersttrimestertest 116
Familiäre Chromosomenstrukturanomalien und monogen erbliche Erkrankungen 116
Konsanguinität 117
Auffällige Ultraschallbefunde 117
Ethische Aspekte der „Pränatalmedizin 124
Literatur 125
Weiterführende Literatur 126
Webseiten 126
6 Unerfüllter Kinderwunsch 127
Einführung 127
Humangenetische Diagnostik vor geplanter assistierter Reproduktion 128
Erhebung der Eigen- und erweiterten Familienanamnese 129
Abklärung des Hintergrundrisikos bei unauffälliger Eigen- und Familienanamnese (Heterozygoten-Screening) 130
Abklärung von Chromosomenstörungen und klinisch relevanten Genveränderungen 130
Formen, Ablauf und Erfolgschancen der assistierten Reproduktion 140
Erkrankungsrisiko für durch assistierte Reproduktion gezeugte Kinder 142
Risiko für Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen 142
Langzeitentwicklung der Kinder 144
Kinder nach Kryozyklen 144
Risiko durch Mehrlinge und Frühgeburtlichkeit 144
Risiko für fetale Chromosomenaberrationen 145
Präimplantationsdiagnostik 145
Gesetzliche Rahmenbedingungen in Deutschland 146
Indikationen und Voraussetzungen 146
Formen und Ablauf 148
Internationale Daten zu den Erfolgschancen 148
Interdisziplinäre Beratung 148
Zusammenfassung und Ausblick 149
Gesetze, Leitlinien und Stellungnahmen zur humangenetischen Beratung und Diagnostik von Kinderwunschpaaren 149
Literatur 150
Webseiten 151
7 Erbliche Tumorsyndrome 152
Grundlagen 152
Definition, Einteilung, praktische Relevanz 152
Klinische Hinweise, Differenzialdiagnostik 152
Genetische Ursachen/molekulare Pathogenese 156
Molekulargenetische Diagnostik, prädiktive Testung, Zufallsbefunde 157
Vorsorge, Früherkennung, präventive Maßnahmen 160
Zentren – interdisziplinäre Versorgung 160
Erblicher Brustkrebs 161
Erblicher Brust- und Eierstockkrebs 161
Differenzialdiagnosen 165
Früherkennung und Therapie 165
Erblicher Darmkrebs 166
Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polyposis/Lynch-Syndrom 167
Gastrointestinale Polyposis-Syndrome 170
Früherkennung und Therapie 174
Weitere relevante Tumorsyndrome 175
Erbliches Magenkarzinom 175
Familiäres Pankreaskarzinom 175
Erbliches Retinoblastom 176
Multiple endokrine Neoplasie 176
Syndrome mit breitem Tumorspektrum 177
Unspezifische familiäre Häufung von Tumoren 179
Ausblick 179
Forschung 179
Zukünftige Entwicklung der molekulargenetischen Diagnostik 179
Screening auf somatische Mutationen in der onkologischen Therapie 180
Literatur 180
Webseiten 182
Tumorsyndrome allgemein 182
Erblicher Brustkrebs 182
HNPCC/Lynch-Syndrom 182
Andere Tumorsyndrome und Selbsthilfegruppen 183
Allgemeine Webseiten 183
8 Kardiomyopathien und Ionenkanalerkrankungen 184
Klinik und Klassifikation 184
Kriterien einer familiären Kardiomyopathie 185
Sekundäre Kardiomyopathien 186
Kardiomyopathien 188
Dilatative Kardiomyopathie 188
Hypertrophe Kardiomyopathie 191
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie 194
Überlappende Phänotypen 197
Ionenkanalerkrankungen 199
Brugada-Syndrom 199
Long-QT-Syndrom 201
Literatur 203
9 Erbliche Bindegewebserkrankungen 205
Grundlagen 205
Marfan-Syndrom und verwandte Krankheitsbilder 205
Marfan-Syndrom 205
Differenzialdiagnosen der kardiovaskulären Symptome 210
Differenzialdiagnosen der skelettalen/okulären Symptome 212
TGF?-Signalweg und seine therapeutische Bedeutung 213
Ehlers-Danlos-Syndrom 216
Einteilung 216
Klinische Betreuung 218
Diagnosestellung 218
Molekulargenetische Untersuchung 219
Nutzen ätiologischer Abklärung 220
Literatur 220
10 Wachstumsstörungen 222
Einführung 222
Kleinwuchs 222
Grundlagen 222
Abklärung bei Kleinwuchs 222
Genetische Ursachen des Kleinwuchses 225
Großwuchs 236
Grundlagen 236
Abklärung bei Großwuchs 236
Genetische Ursachen des Großwuchses 237
Literatur 243
Webseiten 243
Selbsthilfegruppen 243
11 Neurologische Erkrankungen 244
Genetische Ursachen 244
Allgemeines 244
Chromosomenstörungen 244
Assoziationsstudien bei häufigen neurologischen Erkrankungen 245
Monogene Ursachen 245
Repeat-Expansionen: genetische Grundlagen der Antizipation 246
Digene Ursachen 247
Reduzierte Penetranz und genetische Modifier 248
Genetik ausgewählter neurologischer Erkrankungen 249
Neurologische Erkrankungen mit dystonen Bewegungsstörungen 249
Demenzielle Erkrankungen 251
Neurologische Erkrankungen mit choreatischen Bewegungsstörungen 253
Neurologische Erkrankungen mit ataktischen Bewegungsstörungen 257
Motoneuronerkrankungen 267
Periphere Neuropathien 274
Häufige Fragestellungen 277
Literatur 277
Guidelines für die prädiktive Testung spät manifestierender Erkrankungen 279
Webseiten 279
Selbsthilfegruppen 279
12 Muskelerkrankungen 280
Definitionen 280
Inzidenz/Prävalenz 281
Klinischer und zellulärer Phänotyp 281
Differenzierung nach Beginn der Muskelsymptomatik und Kreatinkinasewert 282
Extrem hypotone Neugeborene 284
Kongenitale Muskelerkrankungen 284
Kongenitale Muskeldystrophien 285
Kongenitale progrediente Myopathien 285
Kongenitale myasthene Syndrome 286
Mitochondriopathien 287
Muskelerkrankungen im Kindesalter 287
Duchenne’sche und Becker’sche Muskeldystrophie 287
Weitere Muskelerkrankungen des Kindesalters 288
Muskelerkrankungen des Jugendalters und frühen Erwachsenenalters 289
Fazioskapulohumerale Dystrophie 289
Gliedergürtelmuskeldystrophien 291
Strukturmyopathien, maligne Hyperthermie 292
Metabolische Myopathien 293
Muskelerkrankungen des Erwachsenenalters 293
Myotone Dystrophie 1 294
Ionenkanalerkrankungen 295
Okulopharyngeale Muskeldystrophie 296
Myofibrilläre Myopathien 296
Unklare (idiopathische) HyperCKämie 297
Erworbene Myopathien 297
Spinale Muskelatrophien 297
Proximale spinale Muskelatrophien des Kindes- und Jugendalters 297
Diaphragmale spinale Muskelatrophien oder spinale Muskelatrophien mit primär respiratorischem Distress 300
Spinale Muskelatrophien im Erwachsenenalter 300
Neuromuskuläre Zentren und Selbsthilfe 301
Literatur 301
Webseiten 302
13 Entwicklungsstörungen und geistige Behinderung 303
Grundlagen 303
Definitionen 303
Prävalenz 303
Genetische Ursachen 304
Allgemeines 304
Chromosomenstörungen 304
Monogene Ursachen 306
X-chromosomale geistige Behinderung 307
Angeborene Stoffwechselerkrankungen 309
Abklärung bei geistiger Behinderung 310
Eigenanamnese 311
Familienanamnese 311
Entwicklungstestung 311
Klinische Untersuchung 311
Klinische Zusatzdiagnostik 312
Genetische Untersuchungen 313
Stoffwechseldiagnostik 314
Häufige Fragestellungen 314
Geistige Behinderung und Mikrozephalie 314
Geistige Behinderung und Adipositas 315
Geistige Behinderung und Hautauffälligkeiten 318
Geistige Behinderung und Verhaltensstörungen 323
Krankheitsbilder als Folge von Mosaiken 324
Nutzen ätiologischer Abklärung 325
Zentren 327
Literatur 328
Webseiten 329
Teil III: Laboruntersuchung 330
14 Chromosomenuntersuchung 331
Klassische Zytogenetik 331
Geschichte der Zytogenetik 331
Zellkultur, Aufarbeitung, G- und C-Bänderung 331
Auflösung in der Zytogenetik 332
Terminologie 333
Richtlinien der zytogenetischen Labordiagnostik 333
Zytogenetik in der Prä„nataldiagnostik 335
Zytogenetik in der Postnataldiagnostik 338
Molekulare Zytogenetik: FISH 346
FISH-Technik 346
Diagnostische Anwendung der FISH-Technik 347
Molekulare Karyotypisierung 354
Einführung 354
Technologie 354
Kopienzahlvarianten 363
Literatur 368
Webseiten 369
15 Analyse von Genen 370
Einführung 370
Sanger-Sequenzierung 370
Gendosisquantifizierung 376
Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification – MLPA 377
Dynamische Mutationen 382
Kopplungsanalysen 383
Next Generation Sequencing 384
Technische Aspekte 384
Anwendungen 388
Diagnostik 391
Qualitätsaspekte 393
Datenbanken 393
Genom-Browser 393
Mutationsdatenbanken 396
Datenbanken zur genetischen Variabilität 396
Nomenklatur 397
Kategorisierung von VUS 398
Follow-Up 399
Mutationsklassen 399
Qualitätssicherung 399
Ethische Aspekte 400
Literatur 401
Teil IV: Anhang 402
16 Glossar 403
Sachverzeichnis 406