Die Bedeutung von CEACAM1 für die Moraxella catarrhalis-induzierte TLR2-vermittelte Aktivierung des respiratorischen Epithels

Die COPD ist eine häufige, gesundheitsökonomisch bedeutsame Erkrankung, deren Fortschreiten bisher auch mit Hilfe modernster Medikamente nur unzureichend zu beeinflussen ist. Der Verlauf ist insbesondere gekennzeichnet von bakteriell-induzierten Infektexazerbationen. Bedeutsame Erreger sind dabei: M. catarrhalis, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae, deren zunehmende Antibiotikaresistenz die Therapie zusätzlich erschwert. Besonders M. catarrhalis ist trotz der Aktivierung einer TLR2-vermittelten Signalkaskade in der Lage, im normalerweise sterilen unteren Respirationstrakt zu kolonisieren, ohne von der Immunabwehr eliminiert zu werden. Kenntnisse über die Mechanismen, die zu dieser Kolonisierung führen, könnten wesentlich zum Verständnis der Pathogenese der COPD beitragen und neue Therapiestrategien im Kampf gegen diese Erkrankung eröffnen.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die M. catarrhalis-induzierte TLR2-vermittelte Immunantwort pulmonaler Epithelzellen durch gleichzeitige Aktivierung von CEACAM1 reduziert wird. Das Moraxella-spezifische Oberflächenmembranprotein UspA1 bindet spezifisch an die extrazellulär gelegene N-Domäne von CEACAM1. Dadurch wird der Rezeptor innerhalb seiner intrazellulär gelegenen ITIM-Domäne tyrosinphosphoryliert und es kommt zu einer Rekrutierung von SHP1 an den Rezeptor. Beide Rezeptoren werden auf der Oberfläche primärer Bronchialepithelzellen exprimiert. Durch Kolokalisation von CEACAM1 und TLR2 wird SHP1 in räumliche Nähe zu seinem Substrat gebracht und kann so die p85-Untereinheit der PI3 Kinase dephosphorylieren, was zu einer Unterbrechung des PI3K-abhängigen Signalweges von TLR2 führt. In Folge dessen kann die Serin/Threoninkinase Akt nicht mehr phosphoryliert werden und eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB mit anschließender IL8-Sekretion durch diesen Signalweg bleibt aus. Die MyD88-abhängige Signalkaskade von TLR2 bleibt davon unbeeinflusst, was dazu führt, dass es in den in vitro-Versuchen nur zu einer teilweisen Hemmung der IL8-Sekretion kommt. Welche Mechanismen die Aktivierung des PI3 Kinase-abhängigen und des MyD88-abhängigen Signalweges zur Weiterleitung des TLR2-vermittelten Signals bedingen und wovon das CEACAM-Expressionsmuster humaner Bronchialepithelzellen in vivo abhängt, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Die in dieser Arbeit beschriebenen inhibitorischen Effekte bleiben nicht nur auf M. catarrhalis beschränkt. Es konnte gezeigt werden, dass die Neisseria-spezifischen Opa Proteine, die ebenso wie UspA1 in der Lage sind an die N-Domäne von CEACAM1 zu binden, auf gleichem Weg die TLR2-vermittelte Immunantwort hemmen können. Es ist zu vermuten, dass es sich bei den beschriebenen Beobachtungen um eine generelle Strategie verschiedener durch TLR2 erkannter Pathogene handelt, mittels gleichzeitiger Ligation von CEACAM1 die humane Immunantwort zu umgehen. Welche Erreger diesen Mechanismus neben M. catarrhalis und Neisseria meningitidis noch ausnutzen und ob das System auch auf andere Organe übertragbar ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit können helfen, die verminderte Immunabwehr des pulmonalen Epithels während der Kolonisation von CEACAM1 bindenden Bakterien zu verstehen. Trotzdem sind weitere Versuche notwendig, um die Feinabstimmung zwischen den unterschiedlichen Rezeptoren genauer begreifen und die gewonnen Erkenntnisse schließlich für neue Strategien im Kampf gegen die Entzündung nutzen zu können.