SIRT1-MANGEL BEEINTRÄCHTIGT DIE EMBRYONALE UND ADULTE HÄMATOPOESE BEI MÄUSEN

SIRT1 ist ein Gründungsmitglied einer Sirtuin-Familie von sieben Proteinen und Histondeacetylasen. Es ist an der zellulären Resistenz gegen Stress, Stoffwechsel, Differenzierung, Alterung und Tumorunterdrückung beteiligt. SIRT1-/- Mäuse weisen embryonale und postnatale Entwicklungsstörungen auf. Wir untersuchten die hämatopoetische und endotheliale Zelldifferenzierung von SIRT1-/- embryonalen Stammzellen (ESCs) der Maus in vitro und hämatopoetische Vorläuferzellen in SIRT1+/+, +/- und -/- Mäusen. SIRT1-/- ESCs bildeten weniger reife Blastzellkolonien. Replizierte SIRT1-/- BL-CFCs zeigten ein defektes hämatopoetisches Potential. Die Endothelzellproduktion war unverändert, aber es gab Defekte bei der Bildung eines primitiven Gefäßnetzes aus SIRT1-/- abgeleiteten Embryoidkörpern. Die Entwicklung primitiver und definitiver Vorläuferzellen aus SIRT1-/- ESCs war ebenfalls verzögert und/oder defekt. Die Differenzierungsverzögerung/-defekte waren mit einer verzögerten Fähigkeit zur Ausschaltung der Oct4-, Nanog- und Fgf5-Expression, einer verminderten beta-H1-Globin-, beta-major-Globin- und Scl-Genexpression sowie einer verminderten Aktivierung von Erk1/2 assoziiert. Die ektopische Expression von SIRT1 rettete SIRT1-/- ESC-Differenzierungsdefizite.